Étude d'innocuité et d'efficacité du rAAV1-CB-hAAT pour le déficit en alpha-1 antitrypsine
18 mars 2019 mis à jour par: Applied Genetic Technologies Corp
Un essai multisite, de phase 2, d'innocuité et d'efficacité d'un vecteur de virus adéno-associé recombinant exprimant l'alpha-1 antitrypsine (rAAV1-CB-hAAT) chez des patients présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine
Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de l'administration intramusculaire (IM) d'un vecteur de virus adénoassocié recombinant (rAAV) alpha-1 antitrypsine (AAT) (rAAV1-CB-hAAT) chez des adultes déficients en AAT à trois niveaux de dosage [6,0 × 10e11, 1,9 × 10e12 et 6,0 × 10e12 particules de génome vecteur (vg) par kg de poids corporel].
Sources de financement - Le Bureau du développement des produits orphelins de la FDA et l'Institut national du cœur, des poumons et du sang des NIH
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'étude est un essai clinique de phase 2 non randomisé, ouvert, multicentrique, séquentiel, à trois bras, évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'administration d'un vecteur rAAV1-CB-hAAT administré par injection IM. Chaque participant recevra le rAAV1-CB-hAAT en une seule fois. Trois groupes de trois sujets chacun recevront rAAV1-CB-hAAT à des doses de 6 x 10e11 vg/kg, 1,9 x 10e12 vg/kg ou 6 x 10e12 vg/kg par injection IM. Les sujets du groupe 1 recevront un total de 10 injections IM réparties sur un seul site musculaire, les sujets du groupe 2 recevront un total de 32 injections IM réparties sur trois sites musculaires et les sujets du groupe 3 recevront 100 injections IM réparties sur 10 sites musculaires. Chaque injection sera administrée dans un volume de 1,35 ml, à la concentration de vecteur appropriée pour obtenir la dose totale de vecteur souhaitée.
Les trois groupes ont été recrutés de manière séquentielle, avec examen des données de sécurité par un comité de surveillance des données et de la sécurité avant le recrutement de chaque groupe de niveau de dosage supérieur.
L'innocuité a été surveillée par l'évaluation des événements indésirables, les paramètres hématologiques et chimiques cliniques, l'examen histologique des biopsies musculaires et la mesure des anticorps sériques anti-AAT. L'efficacité a été mesurée par l'évaluation des concentrations sériques d'AAT spécifique de M et d'AAT totale, et le phénotype d'AAT sérique déterminé sur des gels de focalisation isoélectrique. Les informations supplémentaires recueillies comprenaient la présence du vecteur dans le sang ou le sperme, les modifications des titres sériques d'anticorps anti-AAV et les modifications des réponses des lymphocytes T à l'AAV et à l'AAT.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
9
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Dublin, Irlande, 2
- Beaumont Hospital
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Colorado
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Denver, Colorado, États-Unis, 80206
- National Jewish Health
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Massachusetts
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Worcester, Massachusetts, États-Unis, 01655
- University of Massachusetts Medical Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Avoir un diagnostic de déficit en AAT, tel que défini par un taux sérique d'AAT inférieur à 11 µM et un phénotype ou un génotype soit homozygote pour PI*Z, soit composé hétérozygote composé de PI*Z et d'un autre allèle connu pour être associé à la maladie
- Avoir au moins 18 ans et pas plus de 75 ans
- Avoir un volume expiratoire forcé à une seconde (FEV1)> 25% de la valeur prédite (post bronchodilatateur)
- Peser ≤ 90 kg
- Ne pas recevoir de traitement d'augmentation AAT actuellement ou au cours des 3 derniers mois, et ne pas prévoir de commencer un tel traitement pendant au moins 12 mois après l'administration de rAAV1-CB-hAAT
- Être prêt à arrêter l'aspirine, les produits contenant de l'aspirine et d'autres médicaments susceptibles d'altérer la fonction plaquettaire, 7 jours avant l'administration, en reprenant au plus tôt 24 heures après l'administration de la dose
Avoir des paramètres de laboratoire acceptables :
- Hémoglobine ≥ 11,2 g/dL pour les femmes, ≥ 12,8 g/dL pour les hommes,
- Nombre de globules blancs 3 300 - 12 000 cellules/mm3,
- Numération plaquettaire 125 000 - 550 000/mm3,
- Créatine kinase sérique (CK) ≤ 3 fois la plage normale supérieure pour le laboratoire d'étude,
- Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2 fois la plage normale supérieure pour le laboratoire d'étude,
- Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la plage normale supérieure pour le laboratoire d'étude,
- Créatinine sérique dans la plage normale pour le laboratoire d'étude,
Temps de prothrombine (PT) ≤ 14,5 secondes et temps de thromboplastine partielle (PTT)
≤ 36 secondes,
- Bandelette urinaire normale (glycémie négative, hémoglobine négative et protéines négatives ou traces),
Pour les femmes en âge de procréer :
- Un test de grossesse négatif (urine ou sérum) au dépistage et au départ (dans les 2 jours avant l'administration de l'agent de l'étude)
- Acceptation d'utiliser systématiquement une contraception barrière (préservatifs, diaphragme ou cape cervicale avec spermicide) ou une autre forme de contraception (par ex. dispositif intra-utérin ou contraception hormonale) à partir de la visite de dépistage jusqu'à 12 mois après l'administration de rAAV1-CB-hAAT, pour une activité sexuelle pouvant entraîner une grossesse
- Pour les hommes en âge de procréer, accord pour utiliser systématiquement une contraception barrière (préservatifs avec spermicide) pendant 12 mois après l'administration de rAAV1-CB-hAAT, pour une activité sexuelle pouvant conduire à une grossesse,
- Fournir un consentement éclairé signé avant le dépistage
Critère d'exclusion:
- Réception préalable de tout produit de thérapie génique AAV
- Utilisation d'anticoagulants ou d'agents antiplaquettaires dans les 7 jours précédant l'administration de l'agent de l'étude
- Antécédents de réponse immunitaire à la thérapie d'augmentation de l'AAT humaine, comme indiqué par les antécédents cliniques d'une réponse immunitaire indésirable à la perfusion et/ou d'un effet thérapeutique réduit en combinaison avec la documentation des anticorps sériques anti-AAT
- Utilisation d'une antibiothérapie orale ou intraveineuse aiguë pour une infection respiratoire dans les 28 jours précédant l'administration de l'agent de l'étude (l'entretien à long terme ou les antibiotiques oraux suppressifs chroniques et les antibiotiques pour une indication non respiratoire sont autorisés)
- Utilisation de corticostéroïdes oraux ou systémiques dans les 28 jours précédant l'administration de l'agent à l'étude
- Utilisation de tout agent expérimental ou de tout médicament immunosuppresseur dans les 3 mois précédant l'inscription
- Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse positif lors du dépistage ou au départ (dans les 2 jours précédant l'administration de rAAV1-CB-hAAT)
- Les femmes qui allaitent
- Présentez une anomalie significative à l'électrocardiogramme lors du dépistage et/ou une maladie cardiaque (par ex. infarctus du myocarde récent ou ICC) au cours des 6 derniers mois
- Avoir eu un œdème pulmonaire ou une embolie pulmonaire au cours des 6 derniers mois
- Avoir des antécédents d'immunodéficience ou d'une autre condition médicale qui amène l'investigateur à croire que le participant ne peut pas se conformer aux exigences du protocole ou qui peut exposer le participant à un risque inacceptable de participation
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Petite dose
rAAV1-CB-hAAT à la dose de 6 x 10e11 vg/kg
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Vecteur de virus adéno-associé recombinant exprimant l'alpha-1 antitrypsine humaine
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Expérimental: Dose moyenne
rAAV1-CB-hAAT à la dose de 1,9 x 10e12 vg/kg
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Vecteur de virus adéno-associé recombinant exprimant l'alpha-1 antitrypsine humaine
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Expérimental: Haute dose
rAAV1-CB-hAAT à la dose de 6 x 10e12 vg/kg
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Vecteur de virus adéno-associé recombinant exprimant l'alpha-1 antitrypsine humaine
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Fréquence des événements indésirables de grade 3 ou 4
Délai: Pendant 1 an après l'administration de l'agent d'étude
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Pendant 1 an après l'administration de l'agent d'étude
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modifications de la concentration sérique d'alpha-1 antitrypsine M spécifique
Délai: Pendant les mois 6 à 12 après l'administration de l'agent de l'étude
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Les résultats sont la moyenne ± SD pour le prétraitement (dépistage et référence) et les valeurs des mois 6 à 12 et la moyenne ± SE pour la différence entre les moyennes de prétraitement et les mois 6 à 12 pour 2 sujets du groupe à faible dose et 3 sujets dans chacun des deux autres groupes.
L'anticorps monoclonal utilisé pour déterminer les concentrations sériques d'AAT spécifique de M a très peu de réactivité croisée avec l'AAT de type Z mais réagit fortement avec l'AAT de type S, entraînant des résultats faussement élevés pour ce test pour le sujet 303 dans le groupe à faible dose.
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Pendant les mois 6 à 12 après l'administration de l'agent de l'étude
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Modifications des concentrations sériques totales d'alpha-1 antitrypsine
Délai: Pendant les mois 6 à 12 après l'administration de l'agent d'étude
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Les résultats sont la moyenne ± SD pour le prétraitement (dépistage et référence) et les données des mois 6 à 12 et la moyenne ± SE pour la différence entre le prétraitement et les moyennes des mois 6 à 12 pour 3 sujets par groupe.
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Pendant les mois 6 à 12 après l'administration de l'agent d'étude
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Terence R. Flotte, MD, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA
- Chercheur principal: Bruce C. Trapnell, MD, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH
- Chercheur principal: Robert A. Sandhaus, MD, PhD, National Jewish Health, Denver, CO
- Chercheur principal: Noel G. McElvaney, MB, BCh, BAO, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Brantly ML, Chulay JD, Wang L, Mueller C, Humphries M, Spencer LT, Rouhani F, Conlon TJ, Calcedo R, Betts MR, Spencer C, Byrne BJ, Wilson JM, Flotte TR. Sustained transgene expression despite T lymphocyte responses in a clinical trial of rAAV1-AAT gene therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Sep 22;106(38):16363-8. doi: 10.1073/pnas.0904514106. Epub 2009 Aug 12. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Oct 13;106(41):17606.
- Flotte TR, Trapnell BC, Humphries M, Carey B, Calcedo R, Rouhani F, Campbell-Thompson M, Yachnis AT, Sandhaus RA, McElvaney NG, Mueller C, Messina LM, Wilson JM, Brantly M, Knop DR, Ye GJ, Chulay JD. Phase 2 clinical trial of a recombinant adeno-associated viral vector expressing alpha1-antitrypsin: interim results. Hum Gene Ther. 2011 Oct;22(10):1239-47. doi: 10.1089/hum.2011.053. Epub 2011 Aug 24.
- Mueller C, Chulay JD, Trapnell BC, Humphries M, Carey B, Sandhaus RA, McElvaney NG, Messina L, Tang Q, Rouhani FN, Campbell-Thompson M, Fu AD, Yachnis A, Knop DR, Ye GJ, Brantly M, Calcedo R, Somanathan S, Richman LP, Vonderheide RH, Hulme MA, Brusko TM, Wilson JM, Flotte TR. Human Treg responses allow sustained recombinant adeno-associated virus-mediated transgene expression. J Clin Invest. 2013 Dec;123(12):5310-8. doi: 10.1172/JCI70314. Epub 2013 Nov 15.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 juin 2010
Achèvement primaire (Réel)
1 octobre 2011
Achèvement de l'étude (Réel)
1 octobre 2015
Dates d'inscription aux études
Première soumission
21 janvier 2010
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
21 janvier 2010
Première publication (Estimation)
22 janvier 2010
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
28 mars 2019
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
18 mars 2019
Dernière vérification
1 juillet 2016
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- AGTC-AAT-002
- 2009-014286-20 (Identificateur de registre: EudraCT)
- R01HL069877 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- R01FD003896 (Subvention/contrat de la FDA des États-Unis)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Non
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