NRG1リスク遺伝子型を伴う統合失調症の陰性症状に対する抗うつ薬治療の試験 (TANESN)

統合失調症の陰性症状は永続的で有害です。 陰性症状の根底にある病態生理はまだ理解されていません。 統合失調症患者の陰性症状に対する追加療法としての抗うつ薬の以前の臨床試験では、通常、増強戦略を支持する傾向が見られただけでした。 統合失調症は不均一な障害であるため、臨床研究では決定的な結果を明らかにできないことがよくあります。 したがって、さまざまなアプローチによって比較的均一な患者群を分類するための努力がなされてきました。 ここで、動物研究と遺伝子研究の新しい結果に基づくトランスレーショナル研究を提案しました。同腹子。 固定に対するデシプラミンの抗うつ効果は、強制水泳試験と尾懸垂試験の 2 つのモデルで評価した NRG1+/- マウスで著しく増加することがわかりました。 さらに、セロトニン トランスポーター (SERT) の発現は、NRG1 +/- マウスのほとんどの脳領域でアップレギュレートされており、NRG1 +/- マウスでの取り込み率が高いため、セロトニンの基礎活性が低下したことを示しています。 私たちのデータは、セロトニン機能低下が NRG1 欠損を伴う統合失調症の不動化症状に関与している可能性があることを示しています。 マウスにおける強制水泳試験の不動の増加は、陰性症状の動物モデルであることが示唆されました。 したがって、私たちの研究は、セロトニン輸送体ブロッカーが統合失調症のいくつかのサブタイプ、特に NRG1 遺伝子の特定の多型を調べることによってテストできる NRG1 欠損症の患者の陰性症状の治療に有益である可能性があることを示唆しました。 （TC）は、台湾の統合失調症患者の直接配列決定研究から、V型NRG1のプロモーター領域に位置するNRG1-P3と名付けられ、大規模な症例対照サンプルで統合失調症と有意に関連していることを発見しました。 ルシフェラーゼ レポーター アッセイを通じて、NRG1-P3 のリスク遺伝子バリアント (T 対立遺伝子) を含むプロモーター コンストラクトは、保護された対立遺伝子 (C 対立遺伝子) よりもルシフェラーゼ レポーター活性が有意に低いことがわかりました。 これは、NRG1-P3 の T 対立遺伝子を持つ統合失調症患者は、C 対立遺伝子を持つ患者よりも NRG1 の発現が低い可能性があることを意味していました。 NRG1-P3 の T 対立遺伝子を持つ統合失調症患者の陰性症状は、SSRI または SNRI 治療により反応するという仮説が立てられています。このプロジェクトは、統合失調症患者の 3 つのグループを比較する二重盲検、無作為化、プラセボ対照臨床試験です。中等度以上の陰性症状があり、NRG1-P3 のホモ接合性リスク遺伝子型 (TT) を保持する各グループは 30 人で、エスシタロプラム 10 ～ 20 mg/日、デュロキセチン 30 ～ 60 mg の追加により治療されます。 /日、およびプラセボ。 治療期間は8週間です。 ベースライン、14日目、28日目、42日目、56日目に陽性および陰性症状スケール（PANSS）を評価します。 関心のある主要な結果は、3 つのグループ間の陰性症状スコアの平均減少の差であり、陰性症状の平均 2 以上の減少が改善として示されます。患者のさまざまな遺伝子型に応じた陰性症状の治療のための最初の臨床試験であり、個別化された投薬の見通しを満たすのに役立ちます。 (2) トランスレーショナル スタディの基礎となる研究結果は、斬新でユニークであり、私たちの研究チームからもたらされたものです。 (3) 私たちの研究チームは臨床研究を熟知しており、十分な数の患者を募集するための多くの臨床リソースを持っています。