Próba a skizofrénia negatív tüneteinek antidepresszáns kezelésére NRG1 kockázati genotípussal (TANESN)

A skizofrénia negatív tünetei tartósak és károsak. A negatív tünetek mögött meghúzódó patofiziológiát még nem értjük. A skizofrén betegek negatív tüneteinek kiegészítő terápiájaként végzett antidepresszánsokkal végzett korábbi klinikai vizsgálatok általában csupán az augmentációs stratégiát előnyben részesítő tendenciát találtak. Mivel a skizofrénia heterogén rendellenesség, a klinikai vizsgálatok gyakran nem képesek meggyőző eredményeket feltárni. Ezért erőfeszítéseket tettek a betegek viszonylag homogén csoportjainak különböző megközelítések szerinti osztályozására. Itt egy transzlációs vizsgálatot javasoltunk új állatkísérleti és genetikai vizsgálatainkból a következőképpen leírva. Tanulmányoztuk az NRG1 (NRG1+/-egerek) heterozigóta deléciójával rendelkező egerek neurobiológiai különbségét a vad típusukhoz képest. alomtársak. Azt találtuk, hogy a dezipramin immobilizálásra kifejtett antidepresszáns hatása jelentősen megnőtt NRG1+/-egerekben, amelyet két modellel, a kényszerúszási teszttel és a farok felfüggesztési teszttel értékeltünk. Ezenkívül a szerotonin transzporter (SERT) expressziója az NRG1+/- egerek agyi régióiban felfelé szabályozott volt, ami azt jelzi, hogy a szerotonin alapaktivitása csökkent az NRG1+/- egerek magasabb felvételi sebessége miatt. Adataink azt mutatják, hogy a szerotonin hipofunkció szerepet játszhat az NRG1 defektussal járó skizofrénia immobilizációs tünetében. Az egereken végzett kényszerúszási teszt fokozott mozdulatlansága a negatív tünetek állatmodellje volt. Tanulmányunk tehát arra utalt, hogy a szerotonin transzporter blokkolók előnyösek lehetnek a skizofrénia egyes altípusaiban jelentkező negatív tünetek kezelésében, különösen az NRG1 defektusban szenvedő betegeknél, ami az NRG1 gén specifikus polimorfizmusának vizsgálatával tesztelhető. Egy új promoter variánst azonosítottunk (TC), az NRG1-P3 nevű, az V. típusú NRG1 promoter régiójában található, egy tajvani skizofrén betegeken végzett közvetlen szekvenálási vizsgálatból, és azt találta, hogy szignifikánsan összefüggésbe hozható a skizofréniával egy nagy eset-kontroll mintában. A luciferáz riporter vizsgálattal azt találtuk, hogy az NRG1-P3 kockázati genetikai variánsát (T allél) tartalmazó promoter konstrukció szignifikánsan alacsonyabb luciferáz riporter aktivitással rendelkezik, mint a védett allélé (C allél). Ez arra utalt, hogy az NRG1-P3 T alléljával rendelkező skizofrén betegek NRG1 expressziója alacsonyabb lehet, mint a C alléllal rendelkezőké. Feltételezhető, hogy az NRG1-P3 T alléljával rendelkező skizofrén betegek negatív tünetei jobban reagálnak az SSRI- vagy SNRI-kezelésre. A projekt egy kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat, amely skizofrén alanyok 3 csoportját hasonlítja össze. , akiknél nem kisebb, mint közepes mértékű negatív tünetek jelentkeznek, és az NRG1-P3 homozigóta rizikó genotípusát (TT) hordozzák, minden csoportban 30 egyed van, akiket kiegészítő kezelésben részesülnek 10-20 mg/nap escitaloprammal, 30-60 mg duloxetinnel /nap, és placebo. A kezelés időtartama 8 hét. A pozitív és negatív tünetek skáláját (PANSS) az alapvonalon, a 14., a 28., a 42. és az 56. napon értékeljük. Az elsődleges érdeklődésre számot tartó eredmény a negatív tünetek pontszámainak átlagos csökkenésének különbsége lesz 3 csoport között, és a negatív tünetek átlagosan 2 vagy annál nagyobb csökkenése lesz javulásként feltüntetve. A projekt új és megvalósítható, mert (1) ez a első klinikai vizsgálat a negatív tünetek kezelésére a betegek különböző genotípusai szerint, és segíti az egyénre szabott gyógyszeres kezelés lehetőségét. (2) a transzlációs tanulmány alapjául szolgáló kutatási eredmények újszerűek és egyediek, és kutatócsoportunktól származnak. (3) Kutatócsoportunk a klinikai tanulmányok terén jártas, és számos klinikai erőforrással rendelkezik ahhoz, hogy elegendő beteget toborozzon.