Essai sur le traitement antidépresseur du symptôme négatif de la schizophrénie avec le génotype de risque NRG1 (TANESN)

Les symptômes négatifs de la schizophrénie sont persistants et préjudiciables. La physiopathologie sous-jacente des symptômes négatifs reste à comprendre. Les essais cliniques antérieurs sur les antidépresseurs en tant que traitement d'appoint des symptômes négatifs chez les patients schizophrènes n'ont généralement trouvé qu'une tendance en faveur de la stratégie d'augmentation. La schizophrénie étant un trouble hétérogène, les études cliniques sont souvent incapables de révéler des résultats concluants. Ainsi, des efforts ont été faits pour classer des groupes relativement homogènes de patients par différentes approches. Ici, nous avons proposé une étude translationnelle provenant de nos nouveaux résultats d'étude animale et d'étude génétique décrits comme suit. Nous avons étudié la différence neurobiologique des souris avec la délétion hétérozygote de NRG1 (NRG1+/-souris) en comparaison avec leur compagnons de portée. Il a été constaté que l'effet antidépresseur de la désipramine pour l'immobilisation était nettement augmenté chez les souris NRG1+/-évaluées par deux modèles, le test de nage forcée et le test de suspension de la queue. De plus, l'expression du transporteur de la sérotonine (SERT) était régulée positivement dans la plupart des régions cérébrales chez les souris NRG1+/-, ce qui indique que l'activité basale de la sérotonine était réduite en raison d'un taux d'absorption plus élevé chez les souris NRG1+/-. Nos données indiquent que l'hypofonction de la sérotonine peut être impliquée dans le symptôme d'immobilisation de la schizophrénie avec défaut NRG1. L'augmentation de l'immobilité du test de nage forcée chez la souris a été suggérée comme un modèle animal de symptômes négatifs. Ainsi, notre étude impliquait que les bloqueurs des transporteurs de la sérotonine pourraient être bénéfiques pour le traitement des symptômes négatifs dans certains sous-types de schizophrénie, en particulier pour les patients présentant un défaut NRG1, qui pourraient être testés en examinant le polymorphisme spécifique du gène NRG1. Nous avons identifié une nouvelle variante du promoteur (TC), nommé NRG1-P3, situé sur la région promotrice de type V NRG1, à partir d'une étude de séquençage direct chez des patients schizophrènes taïwanais et a trouvé qu'il était significativement associé à la schizophrénie dans un grand échantillon de cas-témoins. Grâce au dosage du rapporteur de la luciférase, nous avons découvert que la construction du promoteur avec la variante génétique à risque (allèle T) de NRG1-P3 avait une activité de rapporteur de la luciférase significativement inférieure à celle avec l'allèle protégé (allèle C). Cela impliquait que les patients schizophrènes avec l'allèle T de NRG1-P3 pourraient avoir une expression NRG1 plus faible que ceux avec l'allèle C. On suppose que les symptômes négatifs des patients schizophrènes avec l'allèle T de NRG1-P3 seront plus sensibles au traitement ISRS ou SNRI. Le projet est un essai clinique en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo comparant 3 groupes de sujets schizophrènes , qui présentent au moins un degré modéré de symptômes négatifs et sont porteurs du génotype à risque homozygote (TT) de NRG1-P3, chaque groupe comprenant 30 personnes, traitées en association avec l'escitalopram 10-20 mg/jour, la duloxétine 30-60 mg /jour, et placebo. La durée du traitement est de 8 semaines. Nous évaluerons l'échelle des symptômes positifs et négatifs (PANSS) au départ, au jour 14, au jour 28, au jour 42 et au jour 56. Le principal résultat d'intérêt sera les différences de réduction moyenne des scores de symptômes négatifs entre 3 groupes et une diminution moyenne de 2 ou plus des symptômes négatifs sera indiquée comme une amélioration. Le projet est nouveau et réalisable parce que (1) c'est le premier essai clinique pour le traitement des symptômes négatifs selon différents génotypes de patients et permet de concrétiser la perspective d'une médication individualisée. (2) les résultats de la recherche sur lesquels repose l'étude translationnelle sont nouveaux et uniques et proviennent de notre équipe de recherche. (3) notre équipe de recherche maîtrise les études cliniques et dispose de nombreuses ressources cliniques pour recruter suffisamment de patients.