Studie för antidepressiv behandling för negativa symptom på schizofreni med NRG1 riskgenotyp (TANESN)

Negativa symptom på schizofreni är bestående och skadliga. Den underliggande patofysiologin för negativa symtom är ännu inte förstådd. Tidigare kliniska prövningar av antidepressiva medel som tilläggsbehandling för negativa symtom hos schizofrenipatienter fann vanligtvis bara en trend som gynnar förstärkningsstrategi. Eftersom schizofreni är en heterogen sjukdom, kan kliniska studier ofta inte avslöja avgörande resultat. Således har ansträngningar gjorts för att klassificera relativt homogena grupper av patienter med olika tillvägagångssätt. Här föreslog vi en translationsstudie som härrörde från våra nya resultat från djurstudier och genetiska studier som beskriver följande. Vi studerade den neurobiologiska skillnaden hos mössen med den heterozygota deletionen av NRG1(NRG1+/-möss) i jämförelse med deras vildtyp kullkamrater. Det visade sig att den antidepressiva effekten av desipramin för immobiliseringen ökade markant i NRG1+/-möss utvärderade med två modeller, tvångssimningstest och svansupphängningstest. Dessutom uppreglerades uttrycket av serotonintransportör (SERT) i de flesta hjärnregioner i NRG1+/-möss, vilket indikerar att den basala aktiviteten av serotonin minskade på grund av högre upptagshastighet i NRG1+/-möss. Våra data indikerar att serotoninhypofunktion kan vara involverad i immobiliseringssymptomet för schizofreni med NRG1-defekt. Ökad orörlighet av tvångssimtest hos möss föreslogs vara en djurmodell med negativa symtom. Sålunda antydde vår studie att serotonintransportblockerare kan vara fördelaktiga för behandling av negativa symtom i vissa subtyper av schizofreni, särskilt för patienter med NRG1-defekt, som skulle kunna testas genom att undersöka specifik polymorfism av NRG1-genen. Vi har identifierat en ny promotorvariant (TC), som heter NRG1-P3, belägen på promotorregionen av typ V NRG1, från en direkt sekvenseringsstudie på taiwanesiska schizofrena patienter och fann att det var signifikant associerat med schizofreni i ett stort fall-kontrollprov. Genom luciferasreporteranalysen fann vi att promotorkonstruktionen med den genetiska riskvarianten (T-allelen) av NRG1-P3 har signifikant lägre luciferasreporteraktivitet än den med den skyddade allelen (C-allelen). Det antydde att schizofrena patienter med T-allelen av NRG1-P3 kan ha lägre NRG1-uttryck än de med C-allelen. Det antas att de negativa symptomen hos schizofrena patienter med T-allelen av NRG1-P3 kommer att vara mer lyhörda för SSRI- eller SNRI-behandlingen. Projektet är en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie som jämför tre grupper av schizofrena försökspersoner , som har inte mindre än måttlig grad av negativa symtom och bär den homozygota riskgenotypen (TT) av NRG1-P3, varje grupp har 30 individer, behandlade med tillägg med escitalopram 10-20 mg/dag, duloxetin 30-60 mg /dag och placebo. Behandlingstiden är 8 veckor. Vi kommer att utvärdera den positiva och negativa symtomskalan (PANSS) vid baslinjen, dag 14, dag 28, dag 42 och dag 56. Det primära resultatet av intresse kommer att vara skillnaderna i genomsnittlig minskning av negativa symtompoäng mellan 3 grupper och en genomsnittlig minskning av 2 eller fler negativa symtom kommer att indikeras som förbättring. Projektet är nytt och genomförbart eftersom (1) det är första kliniska prövningen för behandling av negativa symtom enligt olika genotyper hos patienterna och hjälper till att uppfylla möjligheten till individualiserad medicinering. (2) forskningsresultaten som den translationella studien bygger på är nya och unika och kommer från vårt forskarteam. (3) vårt forskarteam behärskar kliniska studier och har många kliniska resurser för att rekrytera tillräckligt med patienter.