Испытание лечения антидепрессантами негативных симптомов шизофрении с генотипом риска NRG1 (TANESN)

Негативные симптомы шизофрении устойчивы и вредны. Лежащая в основе патофизиология негативных симптомов еще предстоит понять. Предыдущие клинические испытания антидепрессантов в качестве дополнительной терапии негативных симптомов у пациентов с шизофренией обычно обнаруживали лишь тенденцию в пользу стратегии усиления. Поскольку шизофрения является гетерогенным расстройством, клинические исследования часто не могут дать убедительных результатов. Таким образом, были предприняты попытки классифицировать относительно однородные группы пациентов с помощью различных подходов. Здесь мы предложили трансляционное исследование, основанное на наших новых результатах исследования животных и генетического исследования, описанного следующим образом. однопометники. Было обнаружено, что антидепрессивный эффект дезипрамина при иммобилизации был заметно повышен у мышей NRG1+/-, оцененных с помощью двух моделей: теста принудительного плавания и теста подвешивания за хвост. Кроме того, экспрессия переносчика серотонина (SERT) повышалась в большинстве областей мозга у мышей NRG1+/-, что указывает на снижение базовой активности серотонина из-за более высокой скорости поглощения у мышей NRG1+/-. Наши данные показывают, что гипофункция серотонина может быть связана с иммобилизационным симптомом шизофрении с дефектом NRG1. Повышенная неподвижность в тесте принудительного плавания у мышей была предложена в качестве животной модели негативных симптомов. Таким образом, наше исследование показало, что блокаторы транспортера серотонина могут быть полезны для лечения негативных симптомов при некоторых подтипах шизофрении, особенно у пациентов с дефектом NRG1, что можно проверить путем изучения специфического полиморфизма гена NRG1. Мы идентифицировали новый вариант промотора. (TC), названный NRG1-P3, расположенный на промоторной области NRG1 типа V, из исследования прямого секвенирования у тайваньских пациентов с шизофренией и обнаружил, что он в значительной степени связан с шизофренией в большой выборке случай-контроль. С помощью анализа репортера люциферазы мы обнаружили, что промоторная конструкция с генетическим вариантом риска (аллель T) NRG1-P3 имеет значительно более низкую репортерную активность люциферазы, чем конструкция с защищенным аллелем (аллель C). Это означало, что у пациентов с шизофренией с аллелем Т NRG1-P3 экспрессия NRG1 может быть ниже, чем у пациентов с аллелем С. Предполагается, что негативные симптомы у пациентов с шизофренией с аллелем Т NRG1-P3 будут более чувствительными к лечению СИОЗС или СИОЗСН. , имеющие степень негативной симптоматики не ниже средней и носители гомозиготного генотипа риска (ТТ) NRG1-P3, по 30 человек в каждой группе, получавших адъювантную терапию эсциталопрамом 10-20 мг/сут, дулоксетином 30-60 мг /день и плацебо. Продолжительность лечения составляет 8 недель. Мы будем оценивать шкалу положительных и отрицательных симптомов (PANSS) на исходном уровне, на 14-й, 28-й, 42-й и 56-й день. Первичным интересующим результатом будут различия в усредненном снижении негативных симптомов среди 3 групп, а среднее снижение негативных симптомов на 2 или более баллов будет указано как улучшение. Проект является новым и осуществимым, потому что (1) он является первое клиническое испытание для лечения негативных симптомов в соответствии с различными генотипами пациентов и помогает реализовать перспективу индивидуального лечения. (2) результаты исследования, на которых основано трансляционное исследование, являются новыми и уникальными и исходят от нашей исследовательской группы. (3) наша исследовательская группа освоила клинические исследования и имеет много клинических ресурсов для набора достаточного количества пациентов.