Studio per il trattamento antidepressivo per il sintomo negativo della schizofrenia con genotipo a rischio NRG1 (TANESN)

I sintomi negativi della schizofrenia sono duraturi e dannosi. La patofisiologia alla base dei sintomi negativi deve ancora essere compresa. Precedenti studi clinici sugli antidepressivi come terapia aggiuntiva per i sintomi negativi nei pazienti con schizofrenia di solito hanno trovato solo una tendenza a favore della strategia di aumento. Poiché la schizofrenia è un disturbo eterogeneo, gli studi clinici spesso non sono in grado di rivelare risultati conclusivi. Pertanto, sono stati compiuti sforzi per classificare gruppi di pazienti relativamente omogenei mediante approcci diversi. Qui, abbiamo proposto uno studio traslazionale originato dai nostri nuovi risultati di studi sugli animali e studi genetici descritti come segue. Abbiamo studiato la differenza neurobiologica dei topi con la delezione eterozigote di NRG1 (NRG1+/-mice) rispetto al loro tipo selvaggio compagni di cucciolata. È stato riscontrato che l'effetto antidepressivo della desipramina per l'immobilizzazione era notevolmente aumentato nei topi NRG1+/- valutati da due modelli, test di nuoto forzato e test di sospensione della coda. Inoltre, l'espressione del trasportatore della serotonina (SERT) era sovraregolata nella maggior parte delle regioni del cervello nei topi NRG1+/-, indicando che l'attività basale della serotonina era ridotta a causa del tasso di assorbimento più elevato nei topi NRG1+/-. I nostri dati indicano che l'ipofunzione della serotonina può essere coinvolta nel sintomo di immobilizzazione della schizofrenia con difetto NRG1. È stato suggerito che l'aumento dell'immobilità del test di nuoto forzato nei topi fosse un modello animale di sintomi negativi. Pertanto il nostro studio ha implicato che i bloccanti del trasportatore della serotonina possono essere utili per il trattamento dei sintomi negativi in ​​alcuni sottotipi di schizofrenia, in particolare per i pazienti con difetto NRG1, che potrebbero essere testati esaminando il polimorfismo specifico del gene NRG1. Abbiamo identificato una nuova variante del promotore (TC), denominato NRG1-P3, situato sulla regione del promotore di tipo V NRG1, da uno studio di sequenziamento diretto in pazienti schizofrenici taiwanesi e ha scoperto che era significativamente associato alla schizofrenia in un ampio campione caso-controllo. Attraverso il saggio del reporter della luciferasi, abbiamo scoperto che il costrutto del promotore con la variante genetica del rischio (allele T) di NRG1-P3 ha un'attività reporter della luciferasi inferiore significativa rispetto a quella con l'allele protetto (allele C). Ciò implicava che i pazienti schizofrenici con l'allele T di NRG1-P3 potessero avere un'espressione NRG1 inferiore rispetto a quelli con l'allele C. Si ipotizza che i sintomi negativi dei pazienti schizofrenici con l'allele T di NRG1-P3 rispondano maggiormente al trattamento con SSRI o SNRI. Il progetto è uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo che confronta 3 gruppi di soggetti schizofrenici , che hanno un grado non meno che moderato di sintomi negativi e sono portatori del genotipo a rischio omozigote (TT) di NRG1-P3, ogni gruppo comprende 30 individui, trattati in aggiunta con escitalopram 10-20 mg/die, duloxetina 30-60 mg /giorno e placebo. La durata del trattamento è di 8 settimane. Valuteremo la scala dei sintomi positivi e negativi (PANSS) al basale, giorno 14, giorno 28, giorno 42 e giorno 56. L'esito primario di interesse saranno le differenze di riduzione media dei punteggi dei sintomi negativi tra 3 gruppi e una diminuzione media di 2 o più dei sintomi negativi sarà indicata come miglioramento. Il progetto è nuovo e fattibile perché (1) è il primo studio clinico per il trattamento dei sintomi negativi in ​​base ai diversi genotipi dei pazienti e aiuta a realizzare la prospettiva di un trattamento individualizzato. (2) i risultati della ricerca su cui si basa lo studio traslazionale sono nuovi e unici e provengono dal nostro gruppo di ricerca. (3) il nostro team di ricerca ha acquisito padronanza degli studi clinici e dispone di molte risorse cliniche per reclutare un numero sufficiente di pazienti.