Proef voor behandeling met antidepressiva voor negatief symptoom van schizofrenie met NRG1-risicogenotype (TANESN)

Negatieve symptomen van schizofrenie zijn blijvend en schadelijk. De onderliggende pathofysiologie van negatieve symptomen moet nog worden begrepen. Eerdere klinische proeven met antidepressiva als aanvullende therapie voor negatieve symptomen bij schizofreniepatiënten vonden meestal slechts een trend in de richting van augmentatiestrategie. Aangezien schizofrenie een heterogene aandoening is, kunnen klinische onderzoeken vaak geen overtuigende resultaten opleveren. Er zijn dus pogingen gedaan om relatief homogene groepen patiënten volgens verschillende benaderingen te classificeren. Hier hebben we een translationele studie voorgesteld die voortkomt uit onze nieuwe resultaten van dierstudie en genetische studie beschrijven als volgt. We bestudeerden het neurobiologische verschil van de muizen met de heterozygote deletie van NRG1 (NRG1+/- muizen) in vergelijking met hun wildtype nestgenoten. Er werd gevonden dat het antidepressieve effect van desipramine voor de immobilisatie aanzienlijk was toegenomen bij NRG1+/-muizen, beoordeeld door twee modellen, een geforceerde zwemtest en een staartophangingstest. Bovendien was de expressie van serotoninetransporter (SERT) omhoog gereguleerd in de meeste hersengebieden bij NRG1+/-muizen, wat aangeeft dat de basale activiteit van serotonine was verminderd vanwege een hogere opnamesnelheid bij NRG1+/-muizen. Onze gegevens geven aan dat serotonine-hypofunctie mogelijk betrokken is bij het immobilisatiesymptoom van schizofrenie met NRG1-defect. Verhoogde immobiliteit van gedwongen zwemtest bij muizen werd gesuggereerd als een diermodel van negatieve symptomen. Onze studie impliceerde dus dat serotonine-transporterblokkers gunstig kunnen zijn voor de behandeling van negatieve symptomen bij sommige subtypes van schizofrenie, vooral voor patiënten met een NRG1-defect, die zouden kunnen worden getest door specifiek polymorfisme van het NRG1-gen te onderzoeken. We hebben een nieuwe promotervariant geïdentificeerd. (TC), genaamd NRG1-P3, gelokaliseerd in het promotorgebied van type V NRG1, uit een direct sequencing-onderzoek bij Taiwanese schizofrene patiënten en ontdekte dat het significant geassocieerd was met schizofrenie in een grote case-control-steekproef. Door middel van de luciferasereporterassay ontdekten we dat het promoterconstruct met de risicogenetische variant (T-allel) van NRG1-P3 een significant lagere luciferasereporteractiviteit heeft dan die met het beschermde allel (C-allel). Het impliceerde dat de schizofrene patiënten met het T-allel van NRG1-P3 een lagere NRG1-expressie zouden kunnen hebben dan die met het C-allel. Er wordt verondersteld dat de negatieve symptomen van de schizofrene patiënten met het T-allel van NRG1-P3 beter zullen reageren op de SSRI- of SNRI-behandeling. Het project is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie waarin 3 groepen schizofrene patiënten worden vergeleken , die niet minder dan matige negatieve symptomen hebben en het homozygote risicogenotype (TT) van NRG1-P3 dragen, elke groep heeft 30 individuen, behandeld door add-on met escitalopram 10-20 mg/dag, duloxetine 30-60 mg /dag, en placebo. De behandelingsduur is 8 weken. We evalueren de Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) bij baseline, dag 14, dag 28, dag 42 en dag 56. Het primaire resultaat van belang zal zijn de verschillen van gemiddelde vermindering van negatieve symptoomscores tussen 3 groepen en een gemiddelde vermindering van 2 of meer van de negatieve symptomen zal als verbetering worden aangegeven. Het project is nieuw en haalbaar omdat (1) het de eerste klinische proef voor de behandeling van negatieve symptomen volgens verschillende genotypen van de patiënten en helpt het vooruitzicht van geïndividualiseerde medicatie te vervullen. (2) de onderzoeksresultaten waarop de translationele studie is gebaseerd, zijn nieuw en uniek en komen van ons onderzoeksteam. (3) ons onderzoeksteam beheerst klinische studies en beschikt over veel klinische middelen om voldoende patiënten te rekruteren.