Studie for antidepressiv behandling for negativt symptom på schizofreni med NRG1 risikogenotype (TANESN)

Negative symptomer på schizofreni er varige og skadelige. Den underliggende patofysiologien til negative symptomer er ennå ikke forstått. Tidligere kliniske studier av antidepressiva som tilleggsbehandling for negative symptomer hos schizofrenipasienter fant vanligvis bare en trend som favoriserte forsterkningsstrategi. Siden schizofreni er en heterogen lidelse, er kliniske studier ofte ikke i stand til å avsløre avgjørende resultater. Det er derfor gjort forsøk på å klassifisere relativt homogene pasientgrupper etter ulike tilnærminger. Her foreslo vi en translasjonsstudie som stammer fra våre nye resultater fra dyrestudier og genetiske studier som beskriver som følger. Vi studerte den nevrobiologiske forskjellen til musene med den heterozygote slettingen av NRG1(NRG1+/-mus) sammenlignet med deres villtype kullkamerater. Det ble funnet at den antidepressive effekten av desipramin for immobiliseringen ble markert økt i NRG1+/-mus vurdert ved to modeller, tvungen svømmetest og haleopphengstest. Videre ble uttrykket av serotonintransportør (SERT) oppregulert i de fleste hjerneregioner i NRG1+/-mus, noe som indikerer at den basale aktiviteten til serotonin ble redusert på grunn av høyere opptakshastighet i NRG1+/-mus. Våre data indikerer at serotonin-hypofunksjon kan være involvert i immobiliseringssymptomet på schizofreni med NRG1-defekt. Økt immobilitet av tvungen svømmetest hos mus ble antydet å være en dyremodell med negative symptomer. Derfor antydet vår studie at serotonintransportblokkere kan være fordelaktige for behandling av negative symptomer i noen undertyper av schizofreni, spesielt for pasienter med NRG1-defekt, som kan testes ved å undersøke spesifikk polymorfisme av NRG1-genet. Vi har identifisert en ny promotervariant. (TC), kalt NRG1-P3, lokalisert i promotorregionen av type V NRG1, fra en direkte sekvenseringsstudie i taiwanske schizofrene pasienter og fant at det var signifikant assosiert med schizofreni i en stor case-kontrollprøve. Gjennom luciferase-reporter-analysen fant vi at promotorkonstruksjonen med den genetiske risikovarianten (T-allelen) av NRG1-P3 har betydelig lavere luciferase-reporteraktivitet enn den med den beskyttede allelen (C-allelen). Det antydet at de schizofrene pasientene med T-allelen til NRG1-P3 kan ha lavere NRG1-uttrykk enn de med C-allelen. Det antas at de negative symptomene til de schizofrene pasientene med T-allelen til NRG1-P3 vil være mer responsive på SSRI- eller SNRI-behandlingen. Prosjektet er en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert klinisk studie som sammenligner 3 grupper av schizofrene personer. , som har ikke mindre enn moderat grad av negative symptomer og bærer den homozygote risikogenotypen (TT) av NRG1-P3, hver gruppe har 30 individer, behandlet med tillegg med escitalopram 10-20 mg/dag, duloksetin 30-60 mg /dag og placebo. Behandlingsvarigheten er 8 uker. Vi vil evaluere den positive og negative symptomskalaen (PANSS) ved baseline, dag 14, dag 28, dag 42 og dag 56. Det primære resultatet av interesse vil være forskjellene i gjennomsnittlig reduksjon av negative symptomscore blant 3 grupper, og en gjennomsnittlig reduksjon på 2 eller mer i de negative symptomene vil bli indikert som forbedring. Prosjektet er nytt og gjennomførbart fordi (1) det er første kliniske forsøk for behandling av negative symptomer i henhold til ulike genotyper av pasientene og bidrar til å oppfylle utsiktene til individualisert medisinering. (2) forskningsfunnene den translasjonsstudien er basert på er nye og unike og kommer fra vårt forskningsteam. (3) vårt forskerteam mestrer kliniske studier og har mange kliniske ressurser til å rekruttere nok pasienter.