Ensaio para tratamento antidepressivo para sintoma negativo de esquizofrenia com genótipo de risco NRG1 (TANESN)

Os sintomas negativos da esquizofrenia são duradouros e prejudiciais. A fisiopatologia subjacente dos sintomas negativos ainda não foi compreendida. Ensaios clínicos anteriores de antidepressivos como terapia complementar para sintomas negativos em pacientes com esquizofrenia geralmente encontraram apenas uma tendência que favorece a estratégia de potencialização. Como a esquizofrenia é um transtorno heterogêneo, os estudos clínicos muitas vezes não são capazes de revelar resultados conclusivos. Assim, esforços têm sido feitos para classificar grupos relativamente homogêneos de pacientes por diferentes abordagens. Aqui, propusemos um estudo translacional originário de nossos novos resultados de estudo animal e estudo genético descritos a seguir. ninhada. Verificou-se que o efeito antidepressivo da desipramina para a imobilização foi acentuadamente aumentado em camundongos NRG1+/- avaliados por dois modelos, teste de nado forçado e teste de suspensão da cauda. Além disso, a expressão do transportador de serotonina (SERT) foi regulada positivamente na maioria das regiões cerebrais em camundongos NRG1+/-, indicando que a atividade basal da serotonina foi reduzida devido à maior taxa de captação em camundongos NRG1+/-. Nossos dados indicam que a hipofunção da serotonina pode estar envolvida no sintoma de imobilização da esquizofrenia com defeito de NRG1. O aumento da imobilidade do teste de nado forçado em camundongos foi sugerido como um modelo animal de sintomas negativos. Assim, nosso estudo sugere que os bloqueadores do transportador de serotonina podem ser benéficos para o tratamento de sintomas negativos em alguns subtipos de esquizofrenia, especialmente para os pacientes com defeito NRG1, que pode ser testado examinando o polimorfismo específico do gene NRG1. Identificamos uma nova variante do promotor (TC), denominado NRG1-P3, localizado na região promotora do tipo V NRG1, de um estudo de sequenciamento direto em pacientes esquizofrênicos taiwaneses e descobriu que estava significativamente associado à esquizofrenia em uma grande amostra de caso-controle. Por meio do ensaio do repórter da luciferase, descobrimos que a construção do promotor com a variante genética de risco (alelo T) de NRG1-P3 tem atividade do repórter da luciferase significativamente menor do que aquela com o alelo protegido (alelo C). Isso implicava que os pacientes esquizofrênicos com o alelo T de NRG1-P3 podem ter uma expressão de NRG1 mais baixa do que aqueles com o alelo C. Supõe-se que os sintomas negativos dos pacientes esquizofrênicos com o alelo T de NRG1-P3 serão mais responsivos ao tratamento com SSRI ou SNRI. , que têm grau não inferior a moderado de sintomas negativos e carregam o genótipo homozigoto de risco (TT) de NRG1-P3, cada grupo com 30 indivíduos, tratados por adição com escitalopram 10-20 mg/dia, duloxetina 30-60 mg /dia e placebo. A duração do tratamento é de 8 semanas. Avaliaremos a Escala de Sintomas Positivos e Negativos (PANSS) na linha de base, Dia 14, Dia 28, Dia 42 e Dia 56. O resultado primário de interesse serão as diferenças de redução média de pontuações de sintomas negativos entre 3 grupos e uma redução média de 2 ou mais nos sintomas negativos será indicada como melhoria. O projeto é novo e viável porque (1) é o primeiro ensaio clínico para o tratamento de sintomas negativos de acordo com diferentes genótipos dos pacientes e ajuda a cumprir a perspectiva de medicação individualizada. (2) os resultados da pesquisa nos quais o estudo translacional se baseia são novos e únicos e vêm de nossa equipe de pesquisa. (3) nossa equipe de pesquisa domina estudos clínicos e possui muitos recursos clínicos para recrutar pacientes suficientes.