Kokeilu skitsofrenian negatiivisten oireiden masennuslääkehoidosta NRG1-riskigenotyypin kanssa (TANESN)

Skitsofrenian negatiiviset oireet ovat kestäviä ja haitallisia. Negatiivisten oireiden taustalla oleva patofysiologia on vielä ymmärtämättä. Aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa masennuslääkkeitä on käytetty lisähoitona skitsofreniapotilaiden negatiivisten oireiden hoitoon, havaittiin yleensä vain lisääntymisstrategiaa suosiva suuntaus. Koska skitsofrenia on heterogeeninen sairaus, kliiniset tutkimukset eivät usein pysty paljastamaan lopullisia tuloksia. Näin ollen on pyritty luokittelemaan suhteellisen homogeenisia potilasryhmiä eri lähestymistapojen mukaan. Tässä ehdotimme translaatiotutkimusta, joka on peräisin uusista tuloksistamme eläintutkimuksesta ja geneettisestä tutkimuksesta, joka kuvataan seuraavasti. Tutkimme NRG1(NRG1+/-hiiret) heterotsygoottisella deleetiolla olevien hiirten neurobiologista eroa verrattuna niiden villityyppiin. pentue toverit. Havaittiin, että desipramiinin masennusta estävä vaikutus immobilisaatioon lisääntyi huomattavasti NRG1+/-hiirillä arvioituna kahdella mallilla, pakkouintitestillä ja hännänripustustestillä. Lisäksi serotoniininkuljettajan (SERT) ilmentyminen säätyi ylöspäin useimmilla aivojen alueilla NRG1+/-hiirissä, mikä osoittaa, että serotoniinin perusaktiivisuus väheni NRG1+/-hiirten suuremman sisäänottonopeuden vuoksi. Tietomme osoittavat, että serotoniinin hypofunktio voi olla osallisena skitsofrenian immobilisaatio-oireessa, jossa on NRG1-virhe. Pakkouintitestin lisääntyneen liikkumattomuuden hiirillä ehdotettiin negatiivisten oireiden eläinmalliksi. Siten tutkimuksemme osoitti, että serotoniinin kuljettajasalpaajat voivat olla hyödyllisiä negatiivisten oireiden hoidossa joissakin skitsofrenian alatyypeissä, erityisesti potilailla, joilla on NRG1-virhe, jota voitaisiin testata tutkimalla NRG1-geenin spesifistä polymorfismia. Olemme tunnistaneet uuden promoottorivariantin (TC), nimeltä NRG1-P3, joka sijaitsee tyypin V NRG1 promoottorialueella, suorasta sekvensointitutkimuksesta taiwanilaisista skitsofreeniapotilaista ja havaitsi sen liittyvän merkittävästi skitsofreniaan suuressa tapauskontrollinäytteessä. Lusiferaasireportterimäärityksen avulla havaitsimme NRG1-P3:n riskigeneettisellä variantilla (T-alleelilla) promoottorikonstruktilla merkittävästi alhaisempi lusiferaasireportteriaktiivisuus kuin suojatulla alleelilla (C-alleeli). Se merkitsi, että skitsofreenisilla potilailla, joilla oli NRG1-P3:n T-alleeli, NRG1-ekspressio saattoi olla pienempi kuin niillä, joilla oli C-alleeli. Oletuksena on, että NRG1-P3:n T-alleelin omaavien skitsofreenisten potilaiden negatiiviset oireet reagoivat paremmin SSRI- tai SNRI-hoitoon. Projekti on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus, jossa verrataan kolmea skitsofreniapotilaiden ryhmää. , joilla on vähintään kohtalainen negatiivisten oireiden aste ja joilla on NRG1-P3:n homotsygoottinen riskigenotyyppi (TT), kussakin ryhmässä 30 yksilöä, joita hoidetaan essitalopraamilla 10-20 mg/vrk, duloksetiinilla 30-60 mg /päivä ja lumelääke. Hoidon kesto on 8 viikkoa. Arvioimme positiivisten ja negatiivisten oireiden asteikon (PANSS) lähtötilanteessa, päivänä 14, päivänä 28, päivänä 42 ja päivänä 56. Kiinnostava ensisijainen tulos on erot negatiivisten oireiden keskimääräisessä vähentymisessä kolmen ryhmän välillä, ja negatiivisten oireiden keskimääräinen väheneminen 2 tai enemmän merkitään parannukseksi. Projekti on uusi ja toteuttamiskelpoinen, koska (1) se on ensimmäinen kliininen tutkimus negatiivisten oireiden hoitoon potilaiden eri genotyyppien mukaan ja auttaa toteuttamaan yksilöllisen lääkityksen mahdollisuuden. (2) tutkimustulokset, joihin translaatiotutkimus perustuu, ovat uusia ja ainutlaatuisia, ja ne ovat peräisin tutkimusryhmältään. (3) Tutkimusryhmämme hallitsee kliiniset tutkimukset ja sillä on monia kliinisiä resursseja rekrytoidakseen riittävästi potilaita.