NRG1 风险基因型精神分裂症阴性症状的抗抑郁治疗试验 (TANESN)

精神分裂症的负面症状是持久的和有害的。 阴性症状的潜在病理生理学尚待了解。 以前的抗抑郁药作为精神分裂症患者阴性症状的附加疗法的临床试验通常仅发现有利于增强策略的趋势。 由于精神分裂症是一种异质性疾病，临床研究往往无法得出结论性的结果。 因此，已经努力通过不同的方法对相对同质的患者组进行分类。 在这里，我们提出了一项源于我们的动物研究和遗传学研究的新结果的转化研究，描述如下。同窝。 结果发现，通过强迫游泳试验和悬尾试验两种模型评估的 NRG1+/- 小鼠，地昔帕明对固定化的抗抑郁作用显着增加。 此外，5-羟色胺转运蛋白 (SERT) 的表达在 NRG1+/- 小鼠的大部分脑区上调，表明 5-羟色胺的基础活性由于 NRG1+/- 小鼠的更高摄取率而降低。 我们的数据表明，5-羟色胺功能减退可能与 NRG1 缺陷的精神分裂症的固定症状有关。 小鼠强迫游泳试验不动性增加被认为是阴性症状的动物模型。 因此，我们的研究表明，5-羟色胺转运蛋白阻滞剂可能有益于治疗某些亚型精神分裂症的阴性症状，尤其是对于 NRG1 缺陷患者，这可以通过检测 NRG1 基因的特异性多态性来检验。我们已经确定了一种新的启动子变体(TC)，命名为 NRG1-P3，位于 V 型 NRG1 的启动子区域，来自台湾精神分裂症患者的直接测序研究，发现它与大型病例对照样本中的精神分裂症显着相关。 通过荧光素酶报告基因检测，我们发现具有 NRG1-P3 风险遗传变异（T 等位基因）的启动子构建体比具有受保护等位基因（C 等位基因）的荧光素酶报告基因活性显着降低。 这意味着具有 NRG1-P3 的 T 等位基因的精神分裂症患者的 NRG1 表达可能低于具有 C 等位基因的患者。 假设具有 NRG1-P3 的 T 等位基因的精神分裂症患者的阴性症状对 SSRI 或 SNRI 治疗更敏感。该项目是一项比较 3 组精神分裂症受试者的双盲、随机、安慰剂对照临床试验，具有不低于中等程度的阴性症状并携带NRG1-P3纯合风险基因型（TT），每组30人，加用艾司西酞普兰10-20 mg /天，度洛西汀30-60 mg治疗/天，和安慰剂。 治疗持续时间为8周。 我们将在基线、第 14 天、第 28 天、第 42 天和第 56 天评估阳性和阴性症状量表 (PANSS)。 感兴趣的主要结果将是 3 组之间阴性症状评分平均减少的差异，阴性症状平均减少 2 分或更多将表示改善。该项目新颖且可行，因为 (1) 它是首次针对不同基因型患者进行阴性症状治疗的临床试验，有助于实现个体化用药的前景。 (2) 转化研究所依据的研究成果新颖独特，且来自本课题组。 (3) 我们的研究团队精通临床研究，拥有丰富的临床资源，能够招募到足够多的患者。