Ensayo de tratamiento antidepresivo para síntomas negativos de esquizofrenia con genotipo de riesgo NRG1 (TANESN)

Los síntomas negativos de la esquizofrenia son duraderos y perjudiciales. La fisiopatología subyacente de los síntomas negativos aún no se ha entendido. Los ensayos clínicos previos de antidepresivos como terapia adicional para los síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia generalmente encontraron simplemente una tendencia a favor de la estrategia de aumento. Dado que la esquizofrenia es un trastorno heterogéneo, los estudios clínicos a menudo no pueden revelar resultados concluyentes. Por lo tanto, se han realizado esfuerzos para clasificar grupos de pacientes relativamente homogéneos mediante diferentes enfoques. Aquí, propusimos un estudio traslacional que se originó a partir de nuestros nuevos resultados de estudio en animales y estudio genético que se describe a continuación. Estudiamos la diferencia neurobiológica de los ratones con la eliminación heterocigota de NRG1 (NRG1 +/- ratones) en comparación con su tipo salvaje compañeros de camada Se encontró que el efecto antidepresivo de la desipramina para la inmovilización aumentó notablemente en ratones NRG1+/- evaluados mediante dos modelos, prueba de natación forzada y prueba de suspensión de la cola. Además, la expresión del transportador de serotonina (SERT) aumentó en la mayoría de las regiones del cerebro en ratones NRG1+/-, lo que indica que la actividad basal de la serotonina se redujo debido a una mayor tasa de captación en ratones NRG1+/-. Nuestros datos indican que la hipofunción de la serotonina puede estar involucrada en el síntoma de inmovilización de la esquizofrenia con defecto de NRG1. Se sugirió que el aumento de la inmovilidad de la prueba de natación forzada en ratones era un modelo animal de síntomas negativos. Por lo tanto, nuestro estudio implicó que los bloqueadores del transportador de serotonina pueden ser beneficiosos para el tratamiento de los síntomas negativos en algunos subtipos de esquizofrenia, especialmente para los pacientes con el defecto NRG1, lo que podría probarse mediante el examen del polimorfismo específico del gen NRG1. Hemos identificado una nueva variante promotora (TC), denominado NRG1-P3, ubicado en la región promotora de tipo V NRG1, de un estudio de secuenciación directa en pacientes esquizofrénicos taiwaneses y descubrió que estaba significativamente asociado con la esquizofrenia en una gran muestra de casos y controles. A través del ensayo indicador de luciferasa, encontramos que la construcción del promotor con la variante genética de riesgo (alelo T) de NRG1-P3 tiene una actividad indicadora de luciferasa significativamente más baja que la del alelo protegido (alelo C). Implicaba que los pacientes esquizofrénicos con el alelo T de NRG1-P3 podrían tener una expresión de NRG1 más baja que aquellos con el alelo C. Se plantea la hipótesis de que los síntomas negativos de los pacientes esquizofrénicos con el alelo T de NRG1-P3 responderán mejor al tratamiento con ISRS o IRSN. El proyecto es un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que compara 3 grupos de sujetos esquizofrénicos. , que tienen un grado no menor que moderado de síntomas negativos y portan el genotipo de riesgo homocigoto (TT) de NRG1-P3, cada grupo tiene 30 individuos, tratados con complemento de escitalopram 10-20 mg/día, duloxetina 30-60 mg /día y placebo. La duración del tratamiento es de 8 semanas. Evaluaremos la escala de síntomas positivos y negativos (PANSS) al inicio, el día 14, el día 28, el día 42 y el día 56. El resultado principal de interés serán las diferencias de reducción promedio de las puntuaciones de síntomas negativos entre 3 grupos y una disminución promedio de 2 o más en los síntomas negativos se indicará como mejora. El proyecto es novedoso y factible porque (1) es el primer ensayo clínico para el tratamiento de síntomas negativos según diferentes genotipos de los pacientes y ayuda a cumplir la perspectiva de medicación individualizada. (2) los hallazgos de la investigación en los que se basa el estudio traslacional son novedosos y únicos y provienen de nuestro equipo de investigación. (3) nuestro equipo de investigación domina los estudios clínicos y tiene muchos recursos clínicos para reclutar suficientes pacientes.