Próba leczenia przeciwdepresyjnego objawów negatywnych schizofrenii z genotypem ryzyka NRG1 (TANESN)

Negatywne objawy schizofrenii są trwałe i szkodliwe. Patofizjologia leżąca u podstaw objawów negatywnych nie została jeszcze poznana. Wcześniejsze badania kliniczne leków przeciwdepresyjnych jako terapii uzupełniającej objawy negatywne u pacjentów ze schizofrenią zwykle wskazywały jedynie na trend faworyzujący strategię augmentacji. Ponieważ schizofrenia jest zaburzeniem heterogennym, badania kliniczne często nie są w stanie ujawnić jednoznacznych wyników. W związku z tym podjęto wysiłki w celu sklasyfikowania stosunkowo jednorodnych grup pacjentów za pomocą różnych podejść. Tutaj zaproponowaliśmy badanie translacyjne wywodzące się z naszych nowych wyników badań na zwierzętach i badań genetycznych opisanych poniżej. Zbadaliśmy różnicę neurobiologiczną myszy z heterozygotyczną delecją NRG1 (myszy NRG1 +/-) w porównaniu z ich typem dzikim rodzeństwo. Stwierdzono, że przeciwdepresyjny wpływ dezypraminy na unieruchomienie był znacznie zwiększony u myszy NRG1+/- ocenianych za pomocą dwóch modeli, testu wymuszonego pływania i testu zawieszenia ogona. Ponadto ekspresja transportera serotoniny (SERT) była zwiększona w większości obszarów mózgu u myszy NRG1+/-, co wskazuje, że podstawowa aktywność serotoniny była zmniejszona z powodu wyższego tempa wychwytu u myszy NRG1+/-. Nasze dane wskazują, że niedoczynność serotoniny może być związana z objawem unieruchomienia schizofrenii z defektem NRG1. Zasugerowano, że zwiększony bezruch w teście wymuszonego pływania u myszy jest zwierzęcym modelem objawów negatywnych. Zatem nasze badanie sugerowało, że blokery transporterów serotoniny mogą być korzystne w leczeniu objawów negatywnych w niektórych podtypach schizofrenii, zwłaszcza u pacjentów z defektem NRG1, co można przetestować, badając specyficzny polimorfizm genu NRG1. Zidentyfikowaliśmy nowy wariant promotora (TC), nazwany NRG1-P3, zlokalizowany w regionie promotora NRG1 typu V, z bezpośredniego badania sekwencjonowania u tajwańskich pacjentów ze schizofrenią i stwierdził, że był istotnie związany ze schizofrenią w dużej próbie kontrolnej przypadku. Dzięki testowi reporterowemu lucyferazy stwierdziliśmy, że konstrukt promotora z wariantem genetycznym ryzyka (allel T) NRG1-P3 ma znacznie niższą aktywność reporterową lucyferazy niż ten z chronionym allelem (allel C). Sugerowało to, że pacjenci ze schizofrenią z allelem T NRG1-P3 mogą mieć niższą ekspresję NRG1 niż ci z allelem C. Postawiono hipotezę, że objawy negatywne u pacjentów ze schizofrenią z allelem T NRG1-P3 będą bardziej podatne na leczenie SSRI lub SNRI. Projekt jest podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym porównującym 3 grupy pacjentów ze schizofrenią , którzy mają co najmniej umiarkowany stopień objawów negatywnych i są nosicielami homozygotycznego genotypu ryzyka (TT) NRG1-P3, każda grupa liczy 30 osobników, leczonych dodatkowo escitalopramem 10-20 mg/dobę, duloksetyną 30-60 mg /dzień i placebo. Czas trwania leczenia wynosi 8 tygodni. Ocenimy Skalę Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) na początku badania, w dniu 14, dniu 28, dniu 42 i dniu 56. Podstawowym wynikiem zainteresowania będą różnice w uśrednionej redukcji objawów negatywnych w 3 grupach, a średnie zmniejszenie objawów negatywnych o 2 lub więcej zostanie wskazane jako poprawa. Projekt jest nowatorski i wykonalny, ponieważ (1) jest pierwsze badanie kliniczne dotyczące leczenia objawów negatywnych zgodnie z różnymi genotypami pacjentów i pomaga spełnić perspektywę zindywidualizowanego leczenia. (2) wyniki badań, na których opiera się badanie translacyjne, są nowatorskie i unikalne i pochodzą od naszego zespołu badawczego. (3) nasz zespół badawczy opanował badania kliniczne i dysponuje wieloma zasobami klinicznymi, aby rekrutować wystarczającą liczbę pacjentów.