インスリン抵抗性患者におけるビルダグリプチンの血管への影響

食物摂取後のインスリン分泌は、血糖の程度だけでなく、腸内ホルモン、胃抑制ポリペプチド（またはグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド；GIP）およびグルカゴン様ポリペプチド 1（GLP-）の分泌とインスリン分泌効果にも依存します。 1)、インクレチンとして知られています。 通常、インクレチン GLP-1 および GIP は、食物摂取後のグルコース依存性インスリン放出の半分ほどを担っています。 肥満やインスリン抵抗性のある患者では、混合食事に対する GIP および GLP-1 応答が損なわれており、後者の場合はインスリン抵抗性の程度に関連しています [1、2]。 2 型糖尿病の被験者では、GIP のインスリン放出作用は低下しますが、GLP-1 応答性は正常です [3]。 これにより、2 型糖尿病の高血糖を治療するために、内因性 GLP-1 を増加させる (ジペプチジルペプチダーゼ IV; DPP-IV による分解を阻害することにより) か、合成 GLP-1 を投与する治療法の使用が成功しました。 しかし、糖尿病とインスリン抵抗性は、高血糖とは無関係に血管機能に悪影響を及ぼし、若年性虚血性心疾患、脳卒中、失明につながる網膜症、腎不全、末梢血管疾患を引き起こすことは広く認識されています。

糖尿病患者では、大循環および微小循環の両方における血管系の機能不全がよく報告されています。 さらに、血管機能の変化は、空腹時高血糖[4]、耐糖能障害[5]、妊娠糖尿病の既往歴のある女性[6]、肥満者[7、8]など、糖尿病の素因のある個人で証明されています。生後 3 か月の低出生体重児の場合も同様です [9]。 私たち自身の研究室からの未発表データは、毛細管圧が中心窩（黄斑）の厚さと正の関連性を示しており、その肥厚は、さまざまな体格指数（BMI）の範囲が広い健康な被験者における黄斑浮腫の初期の前臨床兆候です。痩せ型から病的肥満（20.0～46.6m2/kg）まで。 網膜症が確立している患者では、中心窩の厚さを減らす治療は視力の改善に関連していますが、中心窩の厚さの増加は視力低下の傾向と関連していました[10]。

微小血管障害は、糖尿病患者における心血管イベントの発症に先行するようであり[11]、微小血管機能の変化はこの微小血管障害に先行するようである[12、13]。 微量アルブミン尿などの微小血管障害の臨床的に検出可能な証拠を改善する治療法は、降圧効果とは無関係に心血管疾患の転帰の改善を実証している[14-16]。 これらの研究の後者では、介入とは無関係に、アルブミン排泄率の低下と心血管転帰との間に直線関係があり、微小血管障害が心血管疾患の病因に不可欠であることを示唆している。 したがって、毛細管圧を下げるなど血管機能を改善することで、糖尿病患者またはそのリスクのある患者における臨床的血管合併症（黄斑浮腫や心血管疾患のリスク増加など）の進行を予防または遅らせることができる可能性があります。 。 このような場合、血糖コントロールと血管機能の両方を改善する治療を施すことは、健康に多大な利益をもたらします。

GLP-1 が、血糖降下作用とは関係なく、血管機能にこのような好ましい効果をもたらしている可能性があるという証拠が増えています。 動物モデルにおける GLP-1 の投与は、ラット肺動脈における内皮依存性弛緩を媒介することが示されている [17, 18]。この弛緩は一酸化窒素シンターゼ阻害剤の存在下で減弱したが、これは一酸化窒素 (NO) がその媒介に関与していることを示唆している。血管への影響。 これは、GLP-1 がマウス腸間膜動脈の NO 依存性弛緩を促進するという観察によって裏付けられています [19]。 これは血管床によって異なり、大腿動脈においてGLP-1受容体を介して内皮の独立した弛緩を引き起こす[20]が、ラット大動脈分離株には影響を及ぼさない[17]。 GLP-1 はまた、摘出されたラットの心臓における虚血再灌流損傷に対する保護作用もあり [19、21-24]、ダール塩感受性高血圧ラットにおける心臓保護効果に加えて、腎臓保護作用 (タンパク尿および微量アルブミン尿の減少) もあります [25]。 。 血管拡張効果は GLP-1 受容体に依存 [20] することも、GLP-1 受容体に依存しない [19] ことも観察されているため、これらの効果が GLP-1 受容体を介して直接媒介されるかどうかは不明です。 これらの研究の後者では、ジペプチジルペプチダーゼ-IV (DPP-IV) による GLP-1 の分解生成物である GLP-1(9-36) がマウス腸間膜動脈の弛緩を媒介しました [19]。 したがって、GLP-1 が血管拡張剤として作用し、心臓を保護する特性があることは明らかです。

人間での研究はまだ初期段階にありますが、文献も同様に有望に見えます。 GLP-1の急性投与は、冠動脈疾患を有する2型糖尿病男性被験者において血流媒介拡張（内皮依存性）を増加させるが、若くて健康で痩せた男性被験者には有意な影響を及ぼさなかった[26]。 18～50歳のより広範な一般集団サンプルにおいて、GLP-1は前腕血流を改善し（約30％増加）、アセチルコリンに対する内皮依存性前腕血流反応を増強します（約40％増加）[27]。 逆に、内皮の独立した機能は、糖尿病患者でも健康な個人でも、GLP-1 の急性投与によって影響を受けません [26、27]。 GLP-1 注入は、急性心筋梗塞後 6 時間以内に投与すると局所的および全体的な左心室機能を改善し、重度の左心室機能障害のある患者に対する初回血管形成術の成功後に収縮機能を改善することも示されています [28]。

GLP-1模倣物の直接投与を使用して多くの研究が完了しましたが、臨床現場では、反復皮下注射に対する患者の忍容性により、糖尿病の初期段階での使用は制限されています。 血管機能に対する DPP-IV 阻害の役割を調査した研究はこれまでにほとんどありません。 DPP-IV 阻害剤 (「グリプチン」) の効果は、達成される GLP-1 レベルが低いため、GLP-1 の直接投与ほど印象的ではないと考えるのが合理的ですが、長期間の治療の方が忍容性があり、許容されます。 、経口投与が簡単で副作用プロファイルが良好なため。 したがって、これらの薬剤が血管機能の臨床的に適切な改善を促し、それによってインスリン抵抗性で観察される避けられない心血管機能の低下を軽減するかどうかを判断することが重要であり、これにより現在の処方経路とガイドラインが必然的に変更されることになる。

研究の質問

この研究は、DPP-IV 阻害剤であるビルダグリプチンがさまざまな大血管および微小血管パラメーターに及ぼす影響を調査することを目的としています。 テストされる具体的な仮説には次のものがあります。

1. DPP-IV阻害剤ビルダグリプチンの投与によるインクレチン活性の増加は、インスリン抵抗性患者の毛細管圧を低下させ、微小血管機能（皮膚の最大微小血管血流、内皮依存性および独立性機能）を改善します。
2. 微小血管機能の改善には、黄斑の厚さの減少（黄斑浮腫の減少による）と微量アルブミン尿が伴い、それぞれ初期の糖尿病性網膜症と腎不全の代用として認識されています。
3. ビルダグリプチンの投与は、インスリン抵抗性の人における大血管機能（血流媒介拡張および動脈硬化）を改善します。