维格列汀对胰岛素抵抗个体的血管作用

进食后胰岛素的分泌不仅取决于血糖的高低，还取决于肠道激素、胃抑制多肽（或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；GIP）和胰高血糖素样多肽1（GLP- 1)、俗称肠促胰岛素。 通常，肠降血糖素 GLP-1 和 GIP 负责食物摄入后多达一半的葡萄糖依赖性胰岛素释放。 在肥胖和胰岛素抵抗患者中，GIP 和 GLP-1 对混合餐的反应受损，在后一种情况下与胰岛素抵抗的程度有关 [1, 2]。 在 2 型糖尿病患者中，GIP 的胰岛素释放作用降低，但 GLP-1 反应性正常 [3]。 这导致成功使用增加内源性 GLP-1（通过抑制其被二肽基肽酶 IV；DPP-IV 分解）或施用合成 GLP-1 以治疗 2 型糖尿病的高血糖症的疗法。 然而，人们普遍认识到，糖尿病和胰岛素抵抗会对血管功能产生不利影响，独立于高血糖，导致过早缺血性心脏病、中风、导致失明的视网膜病变、肾衰竭和外周血管疾病。

大循环和微循环中的脉管系统功能障碍在糖尿病患者中得到了很好的描述。 此外，已经在易患糖尿病的个体中证明了血管功能的改变，例如空腹高血糖 [4]、葡萄糖耐量降低 [5]、既往妊娠糖尿病女性 [6]、肥胖个体 [7, 8]和 3 个月大的低出生体重婴儿 [9]。 来自我们自己实验室的未发表数据表明毛细血管压力与中心凹（黄斑）厚度呈正相关，中心凹增厚是黄斑水肿的早期临床前征兆，在身体质量指数 (BMI) 范围广泛且各不相同的健康受试者中从瘦到病态肥胖 (20.0 - 46.6 m2/kg)。 在已确诊视网膜病变的患者中，减少中央凹厚度的治疗与视力改善相关，而增加中央凹厚度则与视力下降的趋势相关 [10]。

在糖尿病患者中，微血管病似乎先于心血管事件的发生 [11]，而微血管功能的变化似乎先于这种微血管病 [12, 13]。 改善临床可检测的微血管病证据（例如微量白蛋白尿）的疗法已证明可以改善心血管结局，而与其抗高血压作用无关[14-16]。 在这些研究的后一项中，白蛋白排泄率降低与心血管结局之间存在线性关系，且与干预无关，这表明微血管病是心血管疾病发病机制不可或缺的一部分。 因此，通过改善血管功能，例如降低毛细血管压力，我们可能能够预防或延缓患有糖尿病或有糖尿病风险的个体的临床血管并发症（例如黄斑水肿和心血管疾病风险增加）的进展. 在这些情况下，改善血糖控制和血管功能的治疗将对健康产生巨大益处。

越来越多的证据表明，GLP-1 可能对血管功能产生如此有利的影响，而与其降糖作用无关。 动物模型中的 GLP-1 给药已被证明可介导大鼠肺动脉的内皮依赖性松弛 [17, 18]，在一氧化氮合酶阻滞剂存在的情况下减弱，表明一氧化氮 (NO) 参与介导其血管效应。 GLP-1 促进小鼠肠系膜动脉的 NO 依赖性松弛的观察结果支持了这一点 [19]。 这确实因血管床而异，通过股动脉中的 GLP-1 受体引起内皮独立松弛 [20]，但对大鼠主动脉分离物没有影响 [17]。 GLP-1 还可保护大鼠离体心脏免受缺血再灌注损伤 [19, 21-24]，除对 Dahl 盐敏感性高血压大鼠的心脏保护作用外，还具有肾脏保护作用（减少蛋白尿和微量白蛋白尿）[25] . 这些作用是否直接通过 GLP-1 受体介导尚不清楚，因为已观察到血管舒张作用既依赖于 [20] 又独立于 [19] GLP-1 受体。 在这些研究的后者中，GLP-1(9-36) 是二肽基肽酶-IV (DPP-IV) 降解 GLP-1 的产物，介导小鼠肠系膜动脉松弛 [19]。 因此，很明显 GLP-1 充当血管扩张剂并具有心脏保护特性。

对人类的研究仍处于萌芽阶段，尽管文献看起来同样充满希望。 急性给予 GLP-1 可增加患有冠状动脉疾病的 2 型糖尿病男性受试者的血流介导的扩张（内皮依赖性），但对年轻健康、苗条的男性受试者没有显着影响[26]。 在更广泛的 18-50 岁一般人群样本中，GLP-1 确实改善了前臂血流（增加约 30%）并增强了内皮依赖性前臂血流对乙酰胆碱的反应（增加了约 40%）[27]。 相反，在糖尿病患者或健康个体中，内皮独立功能不受 GLP-1 急性给药的影响 [26, 27]。 GLP-1 输注还显示在急性心肌梗死后 6 小时内给药可改善局部和整体左心室功能，并可在严重左心室功能不全患者成功完成初次血管成形术后改善收缩功能 [28]。

许多工作已经通过直接施用 GLP-1 模拟物完成，然而，在临床实践中，患者对重复皮下注射的耐受性限制了在糖尿病早期阶段的使用。 迄今为止，探索 DPP-IV 抑制对血管功能的作用的工作很少。 可以合理地假设 DPP-IV 抑制剂（“格列汀类药物”）的效果不会像直接给予 GLP-1 那样令人印象深刻，因为 GLP-1 水平较低，但长期治疗更容易耐受和可接受，由于其简单的口服给药和良好的副作用。 因此，确定这些药物是否能促进临床相关的血管功能改善，从而减轻在胰岛素抵抗中观察到的不可避免的心血管下降，这一点至关重要，这必然会改变目前的处方途径和指南。

研究问题

本研究旨在探讨 DPP-IV 抑制剂维格列汀对一系列大血管和微血管参数的影响。 待检验的具体假设包括：

1. 通过给予 DPP-IV 抑制剂维格列汀增加肠促胰岛素活性将降低毛细血管压力并改善胰岛素抵抗个体的微血管功能（皮肤最大微血管血流量、内皮依赖性和独立性功能）。
2. 微血管功能的改善将伴随着黄斑厚度的减少（通过减少黄斑水肿）和微量白蛋白尿，分别是早期糖尿病性视网膜病变和肾功能衰竭的公认替代指标。
3. 服用维格列汀将改善胰岛素抵抗个体的大血管功能（血流介导的扩张和动脉硬化）。