Die vaskulären Wirkungen von Vildagliptin bei insulinresistenten Personen

Nach der Nahrungsaufnahme hängt die Insulinsekretion nicht nur vom Grad der Glykämie ab, sondern auch von der Sekretion und der insulinotropen Wirkung der Darmhormone, des Magen-inhibitorischen Polypeptids (oder glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptids; GIP) und des Glucagon-ähnlichen Polypeptids 1 (GLP). 1), bekannt als Inkretine. Normalerweise sind die Inkretine GLP-1 und GIP für bis zur Hälfte der glukoseabhängigen Insulinausschüttung nach Nahrungsaufnahme verantwortlich. Bei Adipositas und Patienten mit Insulinresistenz sind die GIP- und GLP-1-Reaktionen auf eine gemischte Mahlzeit beeinträchtigt und hängen im letzteren Fall mit dem Grad der Insulinresistenz zusammen[1, 2]. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ist die Insulin freisetzende Wirkung von GIP verringert, die Reaktion auf GLP-1 ist jedoch normal [3]. Dies hat zum erfolgreichen Einsatz von Therapien geführt, die entweder das endogene GLP-1 erhöhen (durch Hemmung seines Abbaus durch Dipeptidyl-Peptidase IV; DPP-IV) oder synthetisches GLP-1 verabreichen, um die Hyperglykämie von Typ-2-Diabetes zu behandeln. Es ist jedoch allgemein anerkannt, dass Diabetes und Insulinresistenz unabhängig von einer Hyperglykämie die Gefäßfunktion beeinträchtigen und zu vorzeitiger ischämischer Herzkrankheit, Schlaganfall, Retinopathie und damit zur Erblindung, Nierenversagen und peripheren Gefäßerkrankungen führen.

Funktionsstörungen des Gefäßsystems, sowohl in der Makro- als auch in der Mikrozirkulation, sind bei Menschen mit Diabetes gut beschrieben. Darüber hinaus wurde eine veränderte Gefäßfunktion bei Personen mit einer Prädisposition für Diabetes nachgewiesen, beispielsweise bei Personen mit Nüchternhyperglykämie [4], eingeschränkter Glukosetoleranz [5], bei Frauen mit früherem Schwangerschaftsdiabetes [6] und bei adipösen Personen [7, 8]. und bei 3 Monate alten Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht [9]. Unveröffentlichte Daten aus unserem eigenen Labor zeigen, dass der Kapillardruck positiv mit der Dicke der Fovea (Makula) zusammenhängt, deren Verdickung ein frühes präklinisches Zeichen eines Makulaödems bei gesunden Probanden mit einem breiten Spektrum unterschiedlicher Body-Mass-Index (BMI) darstellt von mager bis krankhaft fettleibig (20,0 - 46,6 m2/kg). Bei Patienten mit bestehender Retinopathie führten Behandlungen, die eine Verringerung der Foveadicke zur Folge hatten, zu einer Verbesserung der Sehschärfe, wohingegen eine Erhöhung der Foveadicke mit einem Trend zu einer Verschlechterung des Sehvermögens einherging [10].

Mikroangiopathie scheint der Entwicklung kardiovaskulärer Ereignisse bei Diabetikern vorauszugehen [11], und Veränderungen der mikrovaskulären Funktion scheinen dieser Mikroangiopathie vorauszugehen [12, 13]. Therapien, die klinisch nachweisbare Anzeichen einer Mikroangiopathie, wie z. B. Mikroalbuminurie, verbessern, haben unabhängig von ihrer blutdrucksenkenden Wirkung Verbesserungen der kardiovaskulären Ergebnisse gezeigt [14-16]. In letzterer dieser Studien gab es einen linearen Zusammenhang zwischen der Verringerung der Albuminausscheidungsrate und dem kardiovaskulären Ergebnis, der unabhängig von der Intervention war, was darauf hindeutet, dass Mikroangiopathie ein integraler Bestandteil der Ätiopathogenese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist. Daher ist es möglich, dass wir durch die Verbesserung der Gefäßfunktion, beispielsweise die Senkung des Kapillardrucks, das Fortschreiten klinischer Gefäßkomplikationen (z. B. Makulaödem und erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen) bei Personen mit Diabetes oder einem Risiko für Diabetes verhindern oder verzögern können . In diesen Fällen ist die Verabreichung einer Therapie, die sowohl die Blutzuckerkontrolle als auch die Gefäßfunktion verbessert, von enormem Nutzen für die Gesundheit.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass GLP-1 unabhängig von seinen glukosesenkenden Wirkungen solch positive Auswirkungen auf die Gefäßfunktion haben kann. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von GLP-1 in Tiermodellen eine endothelabhängige Relaxation in der Lungenarterie der Ratte vermittelt [17, 18], die in Gegenwart eines Stickoxid-Synthase-Blockers abgeschwächt wurde, was auf eine Beteiligung von Stickoxid (NO) an der Vermittlung schließen lässt Gefäßeffekte. Dies wird durch Beobachtungen gestützt, dass GLP-1 die NO-abhängige Entspannung der Mesenterialarterien der Maus fördert [19]. Dies variiert zwar je nach Gefäßbett und führt über den GLP-1-Rezeptor in den Oberschenkelarterien zu einer vom Endothel unabhängigen Entspannung [20], hat jedoch keinen Einfluss auf Isolate aus der Aorta von Ratten [17]. GLP-1 schützt auch vor Ischämie-Reperfusionsschäden in isolierten Rattenherzen [19, 21-24] und hat renoprotektive Wirkungen (Reduzierung von Proteinurie und Mikroalbuminurie), zusätzlich zu den kardioprotektiven Wirkungen bei Dahl-Salz-empfindlichen hypertensiven Ratten [25]. . Ob diese Wirkungen direkt über den GLP-1-Rezeptor vermittelt werden, ist unklar, da beobachtet wurde, dass die gefäßerweiternden Wirkungen sowohl abhängig[20] als auch unabhängig[19] vom GLP-1-Rezeptor sind. In letzterer dieser Studien vermittelte GLP-1(9-36), das Produkt des Abbaus von GLP-1 durch Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), die Entspannung der Mesenterialarterien der Maus [19]. Somit ist klar ersichtlich, dass GLP-1 als Vasodilatator wirkt und kardioprotektive Eigenschaften besitzt.

Die Arbeit am Menschen befindet sich noch in einem embryonalen Stadium, obwohl die Literatur ähnlich vielversprechend aussieht. Die akute Verabreichung von GLP-1 erhöht die durch den Blutfluss vermittelte Dilatation (endothelabhängig) bei männlichen Typ-2-Diabetikern mit koronarer Herzkrankheit, hatte jedoch keine signifikante Wirkung auf junge, gesunde, schlanke männliche Probanden[26]. In einer breiteren Stichprobe der Allgemeinbevölkerung im Alter von 18 bis 50 Jahren verbessert GLP-1 tatsächlich die Durchblutung des Unterarms (Anstieg um ca. 30 %) und verstärkt die endothelabhängige Reaktion des Blutflusses im Unterarm auf Acetylcholin (Anstieg um ca. 40 %) [27]. Umgekehrt wird die endothelunabhängige Funktion weder bei Diabetikern noch bei gesunden Personen durch die akute Verabreichung von GLP-1 beeinflusst [26, 27]. Es wurde auch gezeigt, dass GLP-1-Infusionen die regionale und globale linksventrikuläre Funktion verbessern, wenn sie innerhalb von 6 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt verabreicht werden, und die systolische Funktion nach erfolgreicher primärer Angioplastie bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion verbessern [28].

Mit der direkten Verabreichung eines GLP-1-Mimetikums wurde viel Arbeit geleistet. In der klinischen Praxis schränkt die Verträglichkeit wiederholter subkutaner Injektionen durch den Patienten jedoch die Anwendung in den frühen Stadien von Diabetes ein. Bisher gibt es kaum Untersuchungen zur Rolle der DPP-IV-Hemmung auf die Gefäßfunktion. Man kann davon ausgehen, dass die Wirkung von DPP-IV-Inhibitoren (den „Gliptinen“) nicht so beeindruckend sein wird wie die direkte GLP-1-Verabreichung, da geringere GLP-1-Spiegel erreicht werden, eine längerfristige Therapie ist jedoch verträglicher und akzeptabel , aufgrund ihrer einfachen oralen Verabreichung und ihres guten Nebenwirkungsprofils. Es ist daher von entscheidender Bedeutung zu bestimmen, ob diese Wirkstoffe klinisch relevante Verbesserungen der Gefäßfunktion bewirken und dadurch den unvermeidlichen kardiovaskulären Rückgang, der bei der Insulinresistenz beobachtet wird, abschwächen, und dies würde zwangsläufig die aktuellen Verschreibungswege und -richtlinien ändern.

Studienfrage

Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen des DPP-IV-Inhibitors Vildagliptin auf eine Reihe makro- und mikrovaskulärer Parameter zu untersuchen. Spezifische Hypothesen, die getestet werden müssen, umfassen:

1. Eine erhöhte Inkretinaktivität durch die Verabreichung des DPP-IV-Inhibitors Vildagliptin senkt den Kapillardruck und verbessert die mikrovaskuläre Funktion (maximaler mikrovaskulärer Blutfluss der Haut, endothelabhängige und -unabhängige Funktion) bei insulinresistenten Personen.
2. Die mikrovaskuläre Funktion wird verbessert, was mit einer Verringerung der Makuladicke (durch Verringerung des Makulaödems) und der Mikroalbuminurie einhergeht, die als Ersatz für frühe diabetische Retinopathie bzw. Nierenversagen anerkannt sind.
3. Die Verabreichung von Vildagliptin verbessert die makrovaskuläre Funktion (flussvermittelte Dilatation und arterielle Steifheit) bei insulinresistenten Personen.