Os efeitos vasculares da vildagliptina em indivíduos resistentes à insulina

Após a ingestão de alimentos, a secreção de insulina depende não apenas do grau de glicemia, mas também da secreção e do efeito insulinotrópico dos hormônios intestinais, polipeptídeo inibidor gástrico (ou polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose; GIP) e polipeptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP- 1), conhecidas como incretinas. Normalmente, as incretinas GLP-1 e GIP são responsáveis ​​por até metade da liberação de insulina dependente de glicose após a ingestão de alimentos. Na obesidade e em pacientes com resistência à insulina, as respostas do GIP e GLP-1 a uma refeição mista são prejudicadas e, neste último caso, estão relacionadas ao grau de resistência à insulina [1, 2]. Em indivíduos com diabetes tipo 2, a ação de liberação de insulina do GIP é reduzida, porém a resposta do GLP-1 é normal [3]. Isso resultou no uso bem-sucedido de terapias que aumentam o GLP-1 endógeno (inibindo sua quebra pela dipeptidil-peptidase IV; DPP-IV) ou administrando GLP-1 sintético para tratar a hiperglicemia do diabetes tipo 2. É amplamente reconhecido, no entanto, que o diabetes e a resistência à insulina afetam adversamente a função vascular, independentemente da hiperglicemia, resultando em doença cardíaca isquêmica prematura, acidente vascular cerebral, retinopatia levando à cegueira, insuficiência renal e doença vascular periférica.

A disfunção da vasculatura, tanto na macro quanto na microcirculação, é bem descrita em pessoas com diabetes. Além disso, a função vascular alterada foi demonstrada em indivíduos predispostos ao diabetes, por exemplo, em indivíduos com hiperglicemia de jejum [4], intolerância à glicose [5], em mulheres com diabetes gestacional anterior [6], em indivíduos obesos [7, 8] e em lactentes de 3 meses de idade com baixo peso ao nascer [9]. Dados não publicados de nosso próprio laboratório demonstram que a pressão capilar está positivamente associada à espessura da fóvea (macular), cujo espessamento é um sinal pré-clínico precoce de edema macular, em indivíduos saudáveis ​​com uma ampla faixa de índice de massa corporal (IMC) que varia do magro ao obeso mórbido (20,0 - 46,6 m2/kg). Em pacientes com retinopatia estabelecida, os tratamentos que reduzem a espessura da fóvea estão associados a melhorias na acuidade visual, enquanto o aumento da espessura da fóvea foi associado a uma tendência a pior visão [10].

A microangiopatia parece preceder o desenvolvimento de eventos cardiovasculares naqueles com diabetes [11], e as alterações na função microvascular parecem preceder essa microangiopatia [12, 13]. As terapias que melhoram a evidência clinicamente detectável de microangiopatia, como a microalbuminúria, demonstraram melhorias nos resultados cardiovasculares independentemente de seu efeito anti-hipertensivo [14-16]. No último desses estudos, houve uma relação linear entre a redução na taxa de excreção de albumina e o resultado cardiovascular independente da intervenção, sugerindo que a microangiopatia é parte integrante da etiopatogenia da doença cardiovascular. Assim, pode ser possível que, ao melhorar a função vascular, por exemplo, diminuindo a pressão capilar, possamos prevenir ou retardar a progressão de complicações vasculares clínicas (por exemplo, edema macular e aumento do risco de doença cardiovascular) em indivíduos com ou em risco de diabetes . Nesses casos, a administração de terapia que melhore tanto o controle glicêmico quanto a função vascular será de enorme benefício para a saúde.

Há evidências crescentes de que o GLP-1 pode ter efeitos tão favoráveis ​​na função vascular, independentemente de seus efeitos na redução da glicose. A administração de GLP-1 em modelos animais demonstrou mediar o relaxamento dependente do endotélio na artéria pulmonar de ratos [17, 18], que foi atenuado na presença de um bloqueador de óxido nítrico sintase sugerindo o envolvimento do óxido nítrico (NO) na mediação de sua efeitos vasculares. Isso é apoiado por observações de que o GLP-1 promove o relaxamento dependente de NO das artérias mesentéricas de camundongos [19]. Isso varia de acordo com o leito vascular, causando relaxamento independente do endotélio, via receptor GLP-1, nas artérias femorais [20], mas não tem impacto em isolados de aorta de ratos [17]. O GLP-1 também é protetor contra lesão de isquemia-reperfusão em corações isolados de ratos [19, 21-24] e tem efeitos renoprotetores (reduzindo proteinúria e microalbuminúria), além dos efeitos cardioprotetores em ratos hipertensos sensíveis ao sal Dahl [25] . Se esses efeitos são mediados diretamente por meio do receptor GLP-1 não está claro, pois os efeitos vasodilatadores foram observados como dependentes [20] e independentes [19] do receptor GLP-1. No último desses estudos, o GLP-1(9-36), que é o produto da degradação do GLP-1 pela dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV), media o relaxamento das artérias mesentéricas de camundongos [19]. Assim, fica claramente evidente que o GLP-1 atua como vasodilatador e possui propriedades cardioprotetoras.

O trabalho em humanos ainda está em um estágio mais embrionário, embora a literatura pareça igualmente promissora. A administração aguda de GLP-1 aumenta a dilatação mediada pelo fluxo (dependente do endotélio) em indivíduos masculinos diabéticos tipo 2 com doença arterial coronariana, mas não teve efeito significativo em indivíduos jovens saudáveis ​​e magros do sexo masculino [26]. Em uma amostra mais ampla da população geral de 18 a 50 anos, o GLP-1 melhora o fluxo sanguíneo do antebraço (aproximadamente 30% de aumento) e aumenta a resposta do fluxo sanguíneo do antebraço dependente do endotélio à acetilcolina (aproximadamente 40% de aumento) [27]. Por outro lado, a função endotelial independente não é influenciada pela administração aguda de GLP-1 em indivíduos diabéticos ou saudáveis ​​[26, 27]. As infusões de GLP-1 também demonstraram melhorar a função ventricular esquerda regional e global quando administradas dentro de 6 horas após um infarto agudo do miocárdio e melhorar a função sistólica após angioplastia primária bem-sucedida naqueles com disfunção ventricular esquerda grave [28].

Muito trabalho foi concluído usando a administração direta de um mimético de GLP-1, no entanto, na prática clínica, a tolerabilidade do paciente a injeções subcutâneas repetidas limita a utilização nos estágios iniciais do diabetes. Há poucos trabalhos até o momento explorando o papel da inibição de DPP-IV na função vascular. É razoável supor que os efeitos dos inibidores de DPP-IV (as "gliptinas") não serão tão impressionantes quanto a administração direta de GLP-1, pois níveis mais baixos de GLP-1 são alcançados, porém a terapia de longo prazo é mais tolerável e aceitável , devido à sua administração oral simples e bom perfil de efeitos colaterais. É crucial, portanto, determinar se esses agentes levam a melhorias clinicamente relevantes na função vascular e, assim, atenuam o inevitável declínio cardiovascular observado na resistência à insulina, e isso necessariamente alteraria as atuais vias de prescrição e diretrizes.

Pergunta de estudo

Este estudo visa explorar os efeitos do inibidor DPP-IV, vildagliptina, em uma variedade de parâmetros macro e microvasculares. As hipóteses específicas a serem testadas incluem:

1. o aumento da atividade incretina pela administração do inibidor DPP-IV vildagliptina diminuirá a pressão capilar e melhorará a função microvascular (fluxo sanguíneo microvascular máximo da pele, função endotelial dependente e independente) em indivíduos resistentes à insulina.
2. a melhoria da função microvascular será acompanhada por uma redução na espessura macular (reduzindo o edema macular) e microalbuminúria, substitutos reconhecidos para retinopatia diabética precoce e insuficiência renal, respectivamente.
3. a administração de vildagliptina irá melhorar a função macrovascular (dilatação mediada pelo fluxo e rigidez arterial) em indivíduos resistentes à insulina.