De vaskulære virkninger af Vildagliptin hos insulinresistente individer

Efter fødeindtagelse afhænger insulinudskillelsen ikke kun af graden af ​​glykæmi, men også af sekretionen og den insulinotropiske virkning af tarmhormonerne, gastrisk hæmmende polypeptid (eller glucoseafhængigt insulinotropt polypeptid; GIP) og glukagonlignende polypeptid 1 (GLP- 1), kendt som inkretiner. Normalt er inkretinerne GLP-1 og GIP ansvarlige for så meget som halvdelen af ​​den glukoseafhængige insulinfrigivelse efter fødeindtagelse. Hos fedme og patienter med insulinresistens er GIP- og GLP-1-responset på et blandet måltid svækket og i sidstnævnte tilfælde relateret til graden af ​​insulinresistens[1, 2]. Hos personer med type 2-diabetes er den insulinfrigivende virkning af GIP reduceret, men GLP-1-reaktionsevnen er normal [3]. Dette har resulteret i den vellykkede anvendelse af terapier, der enten øger endogene GLP-1 (ved at hæmme dets nedbrydning af dipeptidyl-peptidase IV; DPP-IV) eller indgivelse af syntetisk GLP-1 for at behandle hyperglykæmi af type 2-diabetes. Det er dog almindeligt anerkendt, at diabetes og insulinresistens har en negativ indvirkning på vaskulær funktion, uafhængigt af hyperglykæmi, hvilket resulterer i for tidlig iskæmisk hjertesygdom, slagtilfælde, retinopati, der fører til blindhed, nyresvigt og perifer vaskulær sygdom.

Dysfunktion af vaskulaturen, både i makro- og mikrocirkulation, er velbeskrevet hos personer med diabetes. Desuden er ændret vaskulær funktion blevet påvist hos personer, der er disponeret for diabetes, for eksempel hos personer med fastende hyperglykæmi [4], nedsat glukosetolerance [5], hos kvinder med tidligere svangerskabsdiabetes [6], hos overvægtige personer [7, 8] og hos 3 måneder gamle spædbørn med lav fødselsvægt [9]. Upublicerede data fra vores eget laboratorium viser, at kapillærtryk er positivt forbundet med fovea (makula) tykkelse, hvis fortykkelse er et tidligt præklinisk tegn på makulaødem, hos raske forsøgspersoner med en bred vifte af kropsmasseindeks (BMI), der varierer fra magre til sygeligt overvægtige (20,0 - 46,6 m2/kg). Hos patienter med etableret retinopati er behandlinger, der reducerer fovea-tykkelsen, forbundet med forbedringer af synsstyrken, hvorimod stigende fovea-tykkelse var forbundet med en tendens til dårligere syn [10].

Mikroangiopati ser ud til at gå forud for udviklingen af ​​kardiovaskulære hændelser hos personer med diabetes [11], og ændringer i mikrovaskulær funktion ser ud til at gå forud for denne mikroangiopati [12, 13]. Behandlinger, der forbedrer klinisk påviselige tegn på mikroangiopati, såsom mikroalbuminuri, har vist forbedringer i kardiovaskulære resultater uafhængigt af deres antihypertensive effekt [14-16]. I sidstnævnte af disse undersøgelser var der en lineær sammenhæng mellem reduktion i albuminudskillelseshastighed og kardiovaskulært resultat, som var uafhængigt af interventionen, hvilket tyder på, at mikroangiopati er en integreret del af aetiopatogenesen af ​​kardiovaskulær sygdom. Det kan således være muligt, at vi ved at forbedre vaskulær funktion, for eksempel at sænke kapillærtrykket, kan være i stand til at forhindre eller forsinke progressionen af ​​kliniske vaskulære komplikationer (f.eks. makulært ødem og øget risiko for hjerte-kar-sygdom) hos personer med eller i risiko for diabetes . I disse tilfælde vil administration af terapi, der forbedrer både glykæmisk kontrol og vaskulær funktion, være af enorm sundhedsfordel.

Der er voksende beviser for, at GLP-1 kan have sådanne gunstige virkninger på vaskulær funktion, uafhængigt af dets glukosesænkende virkning. GLP-1-administration i dyremodeller har vist sig at mediere endotelafhængig afslapning i rotte-lungearterien [17, 18], som blev svækket i nærvær af en nitrogenoxid-syntaseblokker, hvilket tyder på involvering af nitrogenoxid (NO) i medieringen af ​​dets vaskulære virkninger. Dette understøttes af observationer om, at GLP-1 fremmer NO-afhængig afslapning af musens mesenteriske arterier [19]. Dette varierer efter vaskulær seng, hvilket forårsager endoteluafhængig afslapning via GLP-1-receptoren i femorale arterier [20], men har ingen indflydelse på rotteaorta-isolater [17]. GLP-1 er også beskyttende mod iskæmi-reperfusionsskader i isolerede rottehjerter [19, 21-24] og har genbeskyttende (reducerer proteinuri og mikroalbuminuri) virkninger ud over de cardiobeskyttende virkninger i Dahl saltfølsomme hypertensive rotter [25] . Hvorvidt disse virkninger medieres direkte via GLP-1-receptoren er uklart, da de vasodilatatoriske virkninger er blevet observeret at være både afhængige [20] og uafhængige [19] af GLP-1-receptoren. I sidstnævnte af disse undersøgelser medierede GLP-1(9-36), som er produktet fra nedbrydningen af ​​GLP-1 med dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), afslapning af musens mesenteriske arterier [19]. Det er således tydeligt, at GLP-1 virker som en vasodilator og har cardiobeskyttende egenskaber.

Arbejdet med mennesker er stadig på et mere embryonalt stadium, selvom litteraturen ser tilsvarende lovende ud. Akut administration af GLP-1 øger flowmedieret dilatation (endotelafhængig) hos mandlige type 2-diabetikere med koronararteriesygdom, men havde ingen signifikant effekt på unge raske, magre mandlige forsøgspersoner[26]. I en bredere generel populationsprøve i alderen 18-50 år forbedrer GLP-1 underarmens blodgennemstrømning (ca. 30 % stigning) og øger endotelafhængig underarms blodgennemstrømningsrespons på acetylcholin (ca. 40 % stigning) [27]. Omvendt påvirkes endoteluafhængig funktion ikke af den akutte administration af GLP-1 hos hverken diabetikere eller raske personer [26, 27]. GLP-1-infusioner har også vist sig at forbedre regional og global venstre ventrikelfunktion, når de administreres inden for 6 timer efter et akut myokardieinfarkt og forbedre den systoliske funktion efter vellykket primær angioplastik hos dem med svær venstre ventrikulær dysfunktion [28].

Meget arbejde er blevet fuldført under anvendelse af direkte administration af et GLP-1-mimetikum, men i klinisk praksis begrænser patienttolerabiliteten af ​​gentagne subkutane injektioner anvendelsen i de tidlige stadier af diabetes. Der er til dato kun lidt arbejde med at udforske rollen af ​​DPP-IV-hæmning på vaskulær funktion. Det er rimeligt at antage, at virkningerne af DPP-IV-hæmmere ("gliptinerne") ikke vil være så imponerende som direkte GLP-1-administration, da lavere niveauer af GLP-1 opnås, men længerevarende behandling er mere tolerabel og acceptabel , på grund af deres enkle orale administration og gode bivirkningsprofil. Det er derfor afgørende at afgøre, om disse midler fremkalder klinisk relevante forbedringer i vaskulær funktion og derved dæmper det uundgåelige kardiovaskulære fald i insulinresistens, og dette vil nødvendigvis ændre de nuværende ordinationsveje og retningslinjer.

Studie spørgsmål

Denne undersøgelse har til formål at undersøge virkningerne af DPP-IV-hæmmeren, vildagliptin, på en række makro- og mikrovaskulære parametre. Specifikke hypoteser, der skal testes, omfatter:

1. øget inkretinaktivitet ved administration af DPP-IV-hæmmeren vildagliptin vil sænke kapillærtrykket og forbedre mikrovaskulær funktion (hudens maksimale mikrovaskulære blodgennemstrømning, endotelafhængig og uafhængig funktion) hos insulinresistente individer.
2. forbedret mikrovaskulær funktion vil, som vil blive ledsaget af en reduktion i makulær tykkelse (ved at reducere makulaødem) og mikroalbuminuri, anerkendte surrogater for henholdsvis tidlig diabetisk retinopati og nyresvigt.
3. administration af vildagliptin vil forbedre makrovaskulær funktion (flowmedieret dilatation og arteriel stivhed) hos insulinresistente individer.