Los efectos vasculares de la vildagliptina en individuos resistentes a la insulina

Después de la ingesta de alimentos, la secreción de insulina depende no solo del grado de glucemia, sino también de la secreción y el efecto insulinotrópico de las hormonas intestinales, el polipéptido inhibidor gástrico (o polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GIP) y el polipéptido 1 similar al glucagón (GLP- 1), conocidas como incretinas. Normalmente, las incretinas GLP-1 y GIP son responsables de hasta la mitad de la liberación de insulina dependiente de glucosa después de la ingestión de alimentos. En pacientes obesos y con resistencia a la insulina, las respuestas de GIP y GLP-1 a una comida mixta están alteradas y en este último caso están relacionadas con el grado de resistencia a la insulina[1, 2]. En sujetos con diabetes tipo 2, la acción liberadora de insulina del GIP se reduce, sin embargo, la capacidad de respuesta del GLP-1 es normal [3]. Esto ha resultado en el uso exitoso de terapias que aumentan el GLP-1 endógeno (al inhibir su descomposición por la dipeptidil-peptidasa IV; DPP-IV) o administran GLP-1 sintético para tratar la hiperglucemia de la diabetes tipo 2. Sin embargo, se reconoce ampliamente que la diabetes y la resistencia a la insulina afectan negativamente a la función vascular, independientemente de la hiperglucemia, lo que provoca cardiopatía isquémica prematura, accidente cerebrovascular, retinopatía que conduce a la ceguera, insuficiencia renal y enfermedad vascular periférica.

La disfunción de la vasculatura, tanto en la macro como en la microcirculación, está bien descrita en personas con diabetes. Además, se ha demostrado una función vascular alterada en individuos predispuestos a la diabetes, por ejemplo, en sujetos con hiperglucemia en ayunas [4], intolerancia a la glucosa [5], en mujeres con diabetes gestacional previa [6], en individuos obesos [7, 8] y en lactantes de 3 meses de edad con bajo peso al nacer [9]. Datos no publicados de nuestro propio laboratorio demuestran que la presión capilar se asocia positivamente con el grosor de la fóvea (macular), cuyo engrosamiento es un signo preclínico temprano de edema macular, en sujetos sanos con un amplio rango de índice de masa corporal (IMC) que varía del delgado al obeso mórbido (20,0 - 46,6 m2/kg). En pacientes con retinopatía establecida, los tratamientos que reducen el grosor de la fóvea se asocian con mejoras en la agudeza visual, mientras que el aumento del grosor de la fóvea se asocia con una tendencia a una visión más deficiente [10].

La microangiopatía parece preceder al desarrollo de eventos cardiovasculares en personas con diabetes [11], y los cambios en la función microvascular parecen preceder a esta microangiopatía [12, 13]. Las terapias que mejoran la evidencia clínicamente detectable de microangiopatía, como la microalbuminuria, han demostrado mejoras en los resultados cardiovasculares independientemente de su efecto antihipertensivo [14-16]. En el último de estos estudios hubo una relación lineal entre la reducción de la tasa de excreción de albúmina y el resultado cardiovascular que fue independiente de la intervención, lo que sugiere que la microangiopatía es parte integral de la etiopatogenia de la enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, es posible que al mejorar la función vascular, por ejemplo, al reducir la presión capilar, podamos prevenir o retrasar la progresión de las complicaciones vasculares clínicas (por ejemplo, edema macular y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular) en personas con o en riesgo de diabetes. . En estos casos, la administración de una terapia que mejore tanto el control glucémico como la función vascular será de enorme beneficio para la salud.

Cada vez hay más pruebas de que el GLP-1 puede tener efectos tan favorables sobre la función vascular, independientemente de sus efectos hipoglucemiantes. Se ha demostrado que la administración de GLP-1 en modelos animales media la relajación dependiente del endotelio en la arteria pulmonar de rata [17, 18], que se atenuó en presencia de un bloqueador de la óxido nítrico sintasa, lo que sugiere la participación del óxido nítrico (NO) en la mediación de su efectos vasculares. Esto está respaldado por las observaciones de que GLP-1 promueve la relajación dependiente de NO de las arterias mesentéricas de ratón [19]. Esto varía según el lecho vascular, provocando una relajación endotelial independiente, a través del receptor GLP-1, en las arterias femorales [20], pero no tiene impacto en los aislados de aorta de rata [17]. El GLP-1 también protege contra la lesión por isquemia-reperfusión en corazones aislados de rata [19, 21-24] y tiene efectos nefroprotectores (que reducen la proteinuria y la microalbuminuria), además de los efectos cardioprotectores en ratas hipertensas sensibles a la sal de Dahl [25] . No está claro si estos efectos están mediados directamente a través del receptor de GLP-1, ya que se ha observado que los efectos vasodilatadores son dependientes [20] e independientes [19] del receptor de GLP-1. En el último de estos estudios, GLP-1(9-36), que es el producto de la degradación de GLP-1 por la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), mediada por la relajación de las arterias mesentéricas de ratón [19]. Por tanto, es claramente evidente que el GLP-1 actúa como vasodilatador y tiene propiedades cardioprotectoras.

El trabajo en humanos aún se encuentra en una etapa más embrionaria, aunque la literatura parece igualmente prometedora. La administración aguda de GLP-1 aumenta la dilatación mediada por el flujo (dependiente del endotelio) en sujetos masculinos diabéticos tipo 2 con enfermedad arterial coronaria, pero no tuvo un efecto significativo en sujetos masculinos jóvenes sanos y delgados [26]. En una muestra de población general más amplia de 18 a 50 años, el GLP-1 mejora el flujo sanguíneo del antebrazo (aumento aproximado del 30 %) y aumenta la respuesta del flujo sanguíneo del antebrazo dependiente del endotelio a la acetilcolina (aumento aproximado del 40 %) [27]. Por el contrario, la función independiente del endotelio no se ve afectada por la administración aguda de GLP-1 en individuos diabéticos o sanos [26, 27]. También se ha demostrado que las infusiones de GLP-1 mejoran la función ventricular izquierda regional y global cuando se administran dentro de las 6 horas posteriores a un infarto agudo de miocardio y mejoran la función sistólica después de una angioplastia primaria exitosa en pacientes con disfunción ventricular izquierda grave [28].

Se ha realizado mucho trabajo utilizando la administración directa de un mimético de GLP-1; sin embargo, en la práctica clínica, la tolerancia del paciente a las inyecciones subcutáneas repetidas limita la utilización en las primeras etapas de la diabetes. Hay poco trabajo hasta la fecha que explore el papel de la inhibición de DPP-IV en la función vascular. Es razonable suponer que los efectos de los inhibidores de la DPP-IV (las "gliptinas") no serán tan impresionantes como la administración directa de GLP-1, ya que se logran niveles más bajos de GLP-1; sin embargo, la terapia a largo plazo es más tolerable y aceptable. , debido a su sencilla administración oral y buen perfil de efectos secundarios. Por lo tanto, es crucial determinar si estos agentes provocan mejoras clínicamente relevantes en la función vascular y, por lo tanto, atenúan la inevitable disminución cardiovascular observada en la resistencia a la insulina, y esto necesariamente alteraría las pautas y vías de prescripción actuales.

Pregunta de estudio

Este estudio tiene como objetivo explorar los efectos del inhibidor de DPP-IV, vildagliptina, en una variedad de parámetros macro y microvasculares. Las hipótesis específicas a ser probadas incluyen:

1. El aumento de la actividad de la incretina mediante la administración del inhibidor de la DPP-IV, vildagliptina, reducirá la presión capilar y mejorará la función microvascular (flujo sanguíneo microvascular máximo de la piel, función dependiente e independiente del endotelio) en personas resistentes a la insulina.
2. mejorará la función microvascular, que irá acompañada de una reducción del grosor macular (reduciendo el edema macular) y la microalbuminuria, sustitutos reconocidos de la retinopatía diabética temprana y la insuficiencia renal, respectivamente.
3. la administración de vildagliptina mejorará la función macrovascular (dilatación mediada por flujo y rigidez arterial) en individuos resistentes a la insulina.