Сосудистые эффекты вилдаглиптина у инсулинорезистентных лиц

После приема пищи секреция инсулина зависит не только от степени гликемии, но также от секреции и инсулинотропного действия гормонов кишечника, желудочного ингибирующего полипептида (или глюкозозависимого инсулинотропного полипептида; ГИП) и глюкагоноподобного полипептида 1 (ГПП-1). 1), известные как инкретины. В норме инкретины GLP-1 и GIP ответственны за половину глюкозозависимого высвобождения инсулина после приема пищи. При ожирении и у больных с инсулинорезистентностью ответы ГИП и ГПП-1 на смешанный прием пищи нарушены и в последнем случае связаны со степенью инсулинорезистентности [1, 2]. У пациентов с диабетом 2 типа действие ГИП, высвобождающее инсулин, снижено, однако чувствительность к ГПП-1 остается нормальной [3]. Это привело к успешному использованию терапии либо для увеличения эндогенного GLP-1 (путем ингибирования его распада дипептидилпептидазой IV; DPP-IV), либо для введения синтетического GLP-1 для лечения гипергликемии диабета 2 типа. Однако широко признано, что диабет и резистентность к инсулину отрицательно влияют на функцию сосудов независимо от гипергликемии, что приводит к преждевременной ишемической болезни сердца, инсульту, ретинопатии, приводящей к слепоте, почечной недостаточности и заболеваниям периферических сосудов.

Дисфункция сосудистой системы как в макро-, так и в микроциркуляции хорошо описана у больных сахарным диабетом. Кроме того, изменение функции сосудов было продемонстрировано у лиц, предрасположенных к диабету, например, у лиц с гипергликемией натощак [4], нарушением толерантности к глюкозе [5], у женщин с гестационным диабетом в анамнезе [6], у лиц с ожирением [7, 8]. и у 3-месячных детей с низкой массой тела при рождении [9]. Неопубликованные данные из нашей собственной лаборатории демонстрируют, что капиллярное давление положительно связано с толщиной ямки (макулы), утолщение которой является ранним доклиническим признаком макулярного отека, у здоровых людей с широким диапазоном индекса массы тела (ИМТ), который варьируется. от худых до болезненно тучных (20,0 - 46,6 м2/кг). У пациентов с установленной ретинопатией лечение, уменьшающее толщину фовеа, связано с улучшением остроты зрения, тогда как увеличение толщины фовеа связано с тенденцией к ухудшению зрения [10].

Микроангиопатия, по-видимому, предшествует развитию сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом [11], а изменения в микрососудистой функции, по-видимому, предшествуют этой микроангиопатии [12, 13]. Терапия, которая улучшает клинически выявляемые признаки микроангиопатии, такие как микроальбуминурия, продемонстрировала улучшение сердечно-сосудистых исходов независимо от их антигипертензивного эффекта [14-16]. В последнем из этих исследований была обнаружена линейная зависимость между снижением скорости экскреции альбумина и сердечно-сосудистыми исходами, которая не зависела от вмешательства, предполагая, что микроангиопатия является неотъемлемой частью этиопатогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, возможно, что путем улучшения сосудистой функции, например, снижения капиллярного давления, мы сможем предотвратить или отсрочить прогрессирование клинических сосудистых осложнений (например, макулярный отек и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний) у лиц с диабетом или с риском его развития. . В этих случаях введение терапии, улучшающей как гликемический контроль, так и сосудистую функцию, будет иметь огромную пользу для здоровья.

Появляется все больше свидетельств того, что GLP-1 может оказывать благотворное влияние на сосудистую функцию, независимо от его эффектов снижения уровня глюкозы. Было показано, что введение ГПП-1 на животных моделях опосредует эндотелиально-зависимую релаксацию в легочной артерии крысы [17, 18], которая ослаблялась в присутствии блокатора синтазы оксида азота, что предполагает участие оксида азота (NO) в опосредовании ее сосудистые эффекты. Это подтверждается наблюдениями, что GLP-1 способствует NO-зависимой релаксации брыжеечных артерий мышей [19]. Это действительно зависит от сосудистого русла, вызывая эндотелиальную независимую релаксацию через рецептор GLP-1 в бедренных артериях [20], но не влияет на изоляты аорты крыс [17]. GLP-1 также защищает от ишемии-реперфузии в изолированных сердцах крыс [19, 21-24] и оказывает ренопротекторное (уменьшающее протеинурию и микроальбуминурию) действие в дополнение к кардиозащитному действию у гипертензивных крыс, чувствительных к соли Даля [25]. . Неясно, опосредованы ли эти эффекты непосредственно через рецептор ГПП-1, поскольку сосудорасширяющие эффекты были как зависимыми [20], так и независимыми [19] от рецептора ГПП-1. В последнем из этих исследований GLP-1(9-36), являющийся продуктом деградации GLP-1 дипептидилпептидазой-IV (DPP-IV), опосредовал релаксацию брыжеечных артерий мыши [19]. Таким образом, очевидно, что GLP-1 действует как сосудорасширяющее средство и обладает кардиозащитными свойствами.

Работа с людьми все еще находится в зачаточном состоянии, хотя литература выглядит так же многообещающе. Однократное введение GLP-1 увеличивает опосредованную потоком дилатацию (зависимую от эндотелия) у мужчин с диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца, но не оказывает существенного влияния на молодых здоровых худощавых мужчин [26]. В более широкой выборке населения в возрасте 18-50 лет GLP-1 действительно улучшает кровоток в предплечье (увеличение примерно на 30%) и усиливает эндотелиально-зависимый ответ кровотока предплечья на ацетилхолин (увеличение примерно на 40%) [27]. Наоборот, независимая от эндотелия функция не зависит от однократного введения GLP-1 ни у больных диабетом, ни у здоровых людей [26, 27]. Также было показано, что инфузии GLP-1 улучшают региональную и общую функцию левого желудочка при введении в течение 6 часов после острого инфаркта миокарда и улучшают систолическую функцию после успешной первичной ангиопластики у пациентов с тяжелой дисфункцией левого желудочка [28].

Большая работа была проделана с использованием прямого введения миметика GLP-1, однако в клинической практике переносимость пациентами повторных подкожных инъекций ограничивает использование на ранних стадиях диабета. На сегодняшний день имеется мало работ по изучению роли ингибирования ДПП-IV в сосудистой функции. Разумно предположить, что эффекты ингибиторов ДПП-IV («глиптинов») не будут такими впечатляющими, как прямое введение ГПП-1, поскольку достигаются более низкие уровни ГПП-1, однако более длительная терапия более переносима и приемлема. , благодаря их простому пероральному введению и хорошему профилю побочных эффектов. Поэтому крайне важно определить, вызывают ли эти препараты клинически значимое улучшение сосудистой функции и тем самым ослабляют неизбежное сердечно-сосудистое снижение, наблюдаемое при резистентности к инсулину, и это обязательно изменит текущие пути назначения и рекомендации.

Учебный вопрос

Это исследование направлено на изучение влияния ингибитора ДПП-IV вилдаглиптина на ряд макро- и микрососудистых параметров. Конкретные гипотезы, подлежащие проверке, включают:

1. повышенная активность инкретина при введении ингибитора ДПП-IV вилдаглиптина будет снижать капиллярное давление и улучшать микроваскулярную функцию (максимальный кожный микрососудистый кровоток, эндотелиально-зависимая и независимая функция) у пациентов с резистентностью к инсулину.
2. улучшение функции микроциркуляторного русла будет сопровождаться уменьшением толщины желтого пятна (за счет уменьшения отека желтого пятна) и микроальбуминурией, признанными суррогатами ранней диабетической ретинопатии и почечной недостаточности соответственно.
3. введение вилдаглиптина улучшит макроваскулярную функцию (опосредованное кровотоком расширение и жесткость артерий) у пациентов с резистентностью к инсулину.