Les effets vasculaires de la vildagliptine chez les personnes résistantes à l'insuline

Après prise alimentaire, la sécrétion d'insuline dépend non seulement du degré de glycémie, mais aussi de la sécrétion et de l'effet insulinotrope des hormones intestinales, du polypeptide inhibiteur gastrique (ou polypeptide insulinotrope dépendant du glucose ; GIP) et du polypeptide de type glucagon 1 (GLP- 1), appelés incrétines. Normalement, les incrétines GLP-1 et GIP sont responsables de jusqu'à la moitié de la libération d'insuline dépendante du glucose après l'ingestion d'aliments. Chez les obèses et les patients insulino-résistants, les réponses GIP et GLP-1 à un repas mixte sont altérées et dans ce dernier cas sont liées au degré d'insulinorésistance [1, 2]. Chez les sujets atteints de diabète de type 2, l'action de libération d'insuline du GIP est réduite, mais la réponse au GLP-1 est normale [3]. Cela a abouti à l'utilisation réussie de thérapies augmentant le GLP-1 endogène (en inhibant sa dégradation par la dipeptidyl-peptidase IV ; DPP-IV) ou administrant du GLP-1 synthétique afin de traiter l'hyperglycémie du diabète de type 2. Cependant, il est largement reconnu que le diabète et la résistance à l'insuline ont un impact négatif sur la fonction vasculaire, indépendamment de l'hyperglycémie, entraînant une cardiopathie ischémique prématurée, un accident vasculaire cérébral, une rétinopathie entraînant la cécité, une insuffisance rénale et une maladie vasculaire périphérique.

Le dysfonctionnement du système vasculaire, à la fois dans la macro et la microcirculation, est bien décrit chez les personnes atteintes de diabète. De plus, une fonction vasculaire altérée a été démontrée chez des individus prédisposés au diabète, par exemple chez des sujets présentant une hyperglycémie à jeun [4], une intolérance au glucose [5], chez des femmes ayant des antécédents de diabète gestationnel [6], chez des personnes obèses [7, 8] et chez les nourrissons de 3 mois de faible poids à la naissance [9]. Des données non publiées de notre propre laboratoire démontrent que la pression capillaire est positivement associée à l'épaisseur de la fovéa (maculaire), dont l'épaississement est un signe préclinique précoce d'œdème maculaire, chez des sujets sains avec une large gamme d'indice de masse corporelle (IMC) qui varie du maigre à l'obèse morbide (20,0 - 46,6 m2/kg). Chez les patients atteints de rétinopathie établie, les traitements qui réduisent l'épaisseur de la fovéa sont associés à des améliorations de l'acuité visuelle, tandis que l'augmentation de l'épaisseur de la fovéa était associée à une tendance à une baisse de la vue [10].

La microangiopathie semble précéder le développement d'événements cardiovasculaires chez les personnes atteintes de diabète [11], et les modifications de la fonction microvasculaire semblent précéder cette microangiopathie [12, 13]. Les thérapies qui améliorent les preuves cliniquement détectables de la microangiopathie, telles que la microalbuminurie, ont démontré des améliorations des résultats cardiovasculaires indépendamment de leur effet antihypertenseur [14-16]. Dans la dernière de ces études, il existait une relation linéaire entre la réduction du taux d'excrétion d'albumine et les résultats cardiovasculaires qui était indépendante de l'intervention, ce qui suggère que la microangiopathie fait partie intégrante de l'étiopathogenèse des maladies cardiovasculaires. Ainsi, il est possible qu'en améliorant la fonction vasculaire, par exemple en abaissant la pression capillaire, nous puissions prévenir ou retarder la progression des complications vasculaires cliniques (par exemple, œdème maculaire et risque accru de maladie cardiovasculaire) chez les personnes atteintes ou à risque de diabète. . Dans ces cas, l'administration d'un traitement qui améliore à la fois le contrôle glycémique et la fonction vasculaire sera d'un énorme bénéfice pour la santé.

Il y a de plus en plus de preuves que le GLP-1 peut avoir de tels effets favorables sur la fonction vasculaire, indépendamment de ses effets hypoglycémiants. Il a été démontré que l'administration de GLP-1 dans des modèles animaux médie la relaxation dépendante de l'endothélium dans l'artère pulmonaire du rat [17, 18], qui a été atténuée en présence d'un inhibiteur de l'oxyde nitrique synthase suggérant l'implication de l'oxyde nitrique (NO) dans la médiation de sa effets vasculaires. Ceci est étayé par des observations selon lesquelles le GLP-1 favorise la relaxation dépendante du NO des artères mésentériques de la souris [19]. Cela varie selon le lit vasculaire, provoquant une relaxation endothéliale indépendante, via le récepteur GLP-1, dans les artères fémorales [20] mais n'a aucun impact sur les isolats d'aorte de rat [17]. Le GLP-1 protège également contre les lésions d'ischémie-reperfusion dans des cœurs de rats isolés [19, 21-24] et a des effets rénoprotecteurs (réduction de la protéinurie et de la microalbuminurie), en plus des effets cardioprotecteurs chez les rats hypertendus sensibles au sel de Dahl [25]. . On ne sait pas si ces effets sont médiés directement via le récepteur GLP-1, car il a été observé que les effets vasodilatateurs sont à la fois dépendants [20] et indépendants [19] du récepteur GLP-1. Dans la dernière de ces études, le GLP-1(9-36), qui est le produit de la dégradation du GLP-1 par la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), a médié la relaxation des artères mésentériques de la souris [19]. Ainsi, il est clairement évident que le GLP-1 agit comme un vasodilatateur et possède des propriétés cardio-protectrices.

Le travail chez l'homme est encore à un stade plus embryonnaire, bien que la littérature semble tout aussi prometteuse. L'administration aiguë de GLP-1 augmente la dilatation médiée par le flux (dépendante de l'endothélium) chez les hommes diabétiques de type 2 atteints de maladie coronarienne, mais n'a eu aucun effet significatif sur les jeunes hommes maigres en bonne santé [26]. Dans un échantillon de population générale plus large âgé de 18 à 50 ans, le GLP-1 améliore le flux sanguin de l'avant-bras (augmentation d'environ 30 %) et augmente la réponse du flux sanguin de l'avant-bras dépendant de l'endothélium à l'acétylcholine (augmentation d'environ 40 %) [27]. Inversement, la fonction indépendante endothéliale n'est pas influencée par l'administration aiguë de GLP-1 chez les personnes diabétiques ou en bonne santé [26, 27]. Il a également été démontré que les perfusions de GLP-1 améliorent la fonction ventriculaire gauche régionale et globale lorsqu'elles sont administrées dans les 6 heures suivant un infarctus aigu du myocarde et améliorent la fonction systolique après une angioplastie primaire réussie chez les personnes présentant une dysfonction ventriculaire gauche sévère [28].

De nombreux travaux ont été réalisés en utilisant l'administration directe d'un mimétique du GLP-1, cependant, dans la pratique clinique, la tolérance des patients aux injections sous-cutanées répétées limite l'utilisation dans les premiers stades du diabète. Il existe peu de travaux à ce jour explorant le rôle de l'inhibition de la DPP-IV sur la fonction vasculaire. Il est raisonnable de supposer que les effets des inhibiteurs de la DPP-IV (les « gliptines ») ne seront pas aussi impressionnants que l'administration directe de GLP-1, car des niveaux inférieurs de GLP-1 sont atteints, mais un traitement à plus long terme est plus tolérable et acceptable. , en raison de leur administration orale simple et de leur bon profil d'effets secondaires. Il est donc crucial de déterminer si ces agents entraînent des améliorations cliniquement pertinentes de la fonction vasculaire et atténuent ainsi l'inévitable déclin cardiovasculaire observé dans la résistance à l'insuline, ce qui modifierait nécessairement les voies et les directives de prescription actuelles.

Question d'étude

Cette étude vise à explorer les effets de l'inhibiteur de la DPP-IV, la vildagliptine, sur une gamme de paramètres macro et microvasculaires. Les hypothèses spécifiques à tester incluent :

1. l'augmentation de l'activité des incrétines par l'administration de la vildagliptine, un inhibiteur de la DPP-IV, abaissera la pression capillaire et améliorera la fonction microvasculaire (débit sanguin microvasculaire maximal cutané, fonction endothéliale dépendante et indépendante) chez les individus résistants à l'insuline.
2. une amélioration de la fonction microvasculaire qui s'accompagnera d'une réduction de l'épaisseur maculaire (par réduction de l'œdème maculaire) et de la microalbuminurie, substituts reconnus respectivement de la rétinopathie diabétique précoce et de l'insuffisance rénale.
3. l'administration de vildagliptine améliorera la fonction macrovasculaire (dilatation médiée par le flux et rigidité artérielle) chez les individus résistants à l'insuline.