Vaskulární účinky vildagliptinu u jedinců rezistentních na inzulín

Po příjmu potravy závisí sekrece inzulinu nejen na stupni glykémie, ale také na sekreci a inzulinotropním účinku střevních hormonů, žaludečního inhibičního polypeptidu (nebo glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu; GIP) a glukagonu podobného polypeptidu 1 (GLP- 1), známé jako inkretiny. Normálně jsou inkretiny GLP-1 a GIP zodpovědné až za polovinu uvolňování inzulínu závislého na glukóze po požití potravy. U obezity a pacientů s inzulinovou rezistencí jsou reakce GIP a GLP-1 na smíšené jídlo narušeny a v druhém případě souvisí se stupněm inzulinové rezistence[1, 2]. U subjektů s diabetem 2. typu je účinek GIP uvolňující inzulin snížen, ale reakce na GLP-1 je normální [3]. To vedlo k úspěšnému použití terapií buď zvýšením endogenního GLP-1 (inhibicí jeho rozpadu dipeptidyl-peptidázou IV; DPP-IV), nebo podáváním syntetického GLP-1 k léčbě hyperglykémie diabetu 2. typu. Je však široce uznáváno, že diabetes a inzulínová rezistence nepříznivě ovlivňuje vaskulární funkci, nezávisle na hyperglykémii, což vede k předčasné ischemické chorobě srdeční, mrtvici, retinopatii vedoucí ke slepotě, selhání ledvin a onemocnění periferních cév.

Dysfunkce vaskulatury, jak v makro, tak v mikrocirkulaci, je dobře popsána u lidí s diabetem. Dále byla prokázána změněná vaskulární funkce u jedinců predisponovaných k diabetu, například u jedinců s hyperglykémií nalačno [4], poruchou glukózové tolerance [5], u žen s předchozím gestačním diabetem [6], u obézních jedinců [7, 8] a u 3měsíčních kojenců s nízkou porodní hmotností [9]. Nepublikovaná data z naší vlastní laboratoře prokazují, že kapilární tlak je pozitivně spojen s tloušťkou fovey (makulární), jejíž ztluštění je časným preklinickým příznakem makulárního edému, u zdravých jedinců se širokým rozsahem indexu tělesné hmotnosti (BMI), který se mění od štíhlých až po morbidně obézní (20,0 - 46,6 m2/kg). U pacientů se zavedenou retinopatií je léčba snižující tloušťku fovey spojena se zlepšením zrakové ostrosti, zatímco rostoucí tloušťka fovey byla spojena s trendem ke zhoršení zraku [10].

Zdá se, že mikroangiopatie předchází rozvoji kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetem [11] a zdá se, že této mikroangiopatii předcházejí změny mikrovaskulárních funkcí [12, 13]. Terapie, které zlepšují klinicky detekovatelné známky mikroangiopatie, jako je mikroalbuminurie, prokázaly zlepšení kardiovaskulárních výsledků nezávisle na jejich antihypertenzním účinku [14–16]. V poslední z těchto studií existoval lineární vztah mezi snížením rychlosti vylučování albuminu a kardiovaskulárním výsledkem, který byl nezávislý na intervenci, což naznačuje, že mikroangiopatie je nedílnou součástí etiopatogeneze kardiovaskulárního onemocnění. Je tedy možné, že zlepšením vaskulární funkce, například snížením kapilárního tlaku, můžeme být schopni předejít nebo oddálit progresi klinických vaskulárních komplikací (např. makulární edém a zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění) u jedinců s diabetem nebo ohrožených diabetem. . V těchto případech bude podávání terapie, která zlepšuje jak glykemickou kontrolu, tak vaskulární funkci, obrovským zdravotním přínosem.

Přibývá důkazů, že GLP-1 může mít tak příznivé účinky na vaskulární funkci, nezávisle na jeho účincích na snižování glukózy. Ukázalo se, že podávání GLP-1 na zvířecích modelech zprostředkovává endoteliálně závislou relaxaci v krysí plicní tepně [17, 18], která byla zeslabena v přítomnosti blokátoru syntázy oxidu dusnatého, což naznačuje zapojení oxidu dusnatého (NO) do zprostředkování jeho cévní účinky. To je podpořeno pozorováním, že GLP-1 podporuje NO-dependentní relaxaci myších mezenterických artérií [19]. To se liší podle cévního řečiště, což způsobuje na endotelu nezávislou relaxaci prostřednictvím receptoru GLP-1 ve femorálních artériích [20], ale nemá žádný vliv na izoláty aorty potkana [17]. GLP-1 také chrání proti ischemicko-reperfuznímu poškození u izolovaných srdcí potkanů ​​[19, 21-24] a má renoprotektivní (snižující proteinurii a mikroalbuminurii) účinky, navíc ke kardioprotektivním účinkům u hypertenzních potkanů ​​Dahl citlivých na sůl [25]. . Zda jsou tyto účinky zprostředkovány přímo prostřednictvím receptoru GLP-1, není jasné, protože bylo pozorováno, že vazodilatační účinky jsou závislé[20] i nezávislé [19] na receptoru GLP-1. V poslední z těchto studií GLP-1(9-36), který je produktem degradace GLP-1 dipeptidylpeptidázou-IV (DPP-IV), zprostředkovanou relaxací myších mezenterických artérií [19]. Je tedy jasně zřejmé, že GLP-1 působí jako vazodilatátor a má kardioprotektivní vlastnosti.

Práce u lidí je zatím spíše v embryonální fázi, i když literatura vypadá podobně slibně. Akutní podávání GLP-1 zvyšuje dilataci zprostředkovanou průtokem (endoteliální závislou) u mužů s diabetem 2. typu s onemocněním koronárních tepen, ale nemělo žádný významný účinek na mladé zdravé, štíhlé mužské subjekty[26]. V širším vzorku obecné populace ve věku 18–50 let GLP-1 zlepšuje průtok krve předloktím (přibližně 30% nárůst) a zvyšuje odpověď průtoku krve předloktím závislou na endotelu na acetylcholin (přibližně 40% nárůst) [27]. Naopak, endoteliální nezávislá funkce není akutním podáním GLP-1 ovlivněna ani u diabetiků, ani u zdravých jedinců [26, 27]. Bylo také prokázáno, že infuze GLP-1 zlepšují regionální a globální funkci levé komory, pokud jsou podávány do 6 hodin po akutním infarktu myokardu, a zlepšují systolickou funkci po úspěšné primární angioplastice u pacientů s těžkou dysfunkcí levé komory [28].

Bylo dokončeno mnoho práce s použitím přímého podávání mimetika GLP-1, avšak v klinické praxi pacientská snášenlivost opakovaných subkutánních injekcí omezuje použití v časných stádiích diabetu. Dosud existuje jen málo práce na zkoumání role inhibice DPP-IV na vaskulární funkci. Je rozumné předpokládat, že účinky inhibitorů DPP-IV („gliptiny“) nebudou tak působivé jako přímé podávání GLP-1, protože se dosáhne nižších hladin GLP-1, avšak dlouhodobější terapie je snesitelnější a přijatelnější. , díky jejich jednoduchému perorálnímu podání a dobrému profilu vedlejších účinků. Je proto klíčové určit, zda tyto látky vyvolávají klinicky relevantní zlepšení vaskulární funkce, a tím zmírňují nevyhnutelný kardiovaskulární pokles pozorovaný u inzulínové rezistence, což by nutně změnilo současné cesty a pokyny pro předepisování.

Studijní otázka

Tato studie si klade za cíl prozkoumat účinky inhibitoru DPP-IV, vildagliptinu, na řadu makro- a mikrovaskulárních parametrů. Mezi konkrétní hypotézy, které mají být testovány, patří:

1. zvýšená inkretinová aktivita podáním inhibitoru DPP-IV vildagliptinu sníží kapilární tlak a zlepší mikrovaskulární funkci (maximální mikrovaskulární průtok krve kůží, endoteliální závislá a nezávislá funkce) u jedinců rezistentních na inzulín.
2. zlepšená mikrovaskulární funkce bude doprovázena zmenšením tloušťky makuly (snížením makulárního edému) a mikroalbuminurií, uznávanými náhradami za časnou diabetickou retinopatii a selhání ledvin, v daném pořadí.
3. podávání vildagliptinu zlepší makrovaskulární funkci (průtokem zprostředkovanou dilataci a arteriální ztuhlost) u jedinců rezistentních na inzulín.