인슐린 저항성 개인에서 Vildagliptin의 혈관 효과

음식 섭취 후 인슐린 분비는 혈당의 정도뿐만 아니라 장 호르몬, 위 억제 폴리펩타이드(또는 포도당 의존성 인슐린 분비 폴리펩타이드; GIP) 및 글루카곤 유사 폴리펩타이드 1(GLP- 1) 인크레틴이라고 합니다. 일반적으로 인크레틴 GLP-1 및 GIP는 음식 섭취 후 포도당 의존성 인슐린 방출의 절반 정도를 담당합니다. 비만 및 인슐린 저항성이 있는 환자의 경우 혼합 식사에 대한 GIP 및 GLP-1 반응이 손상되며 후자의 경우에는 인슐린 저항성의 정도와 관련이 있습니다[1, 2]. 제2형 당뇨병 환자에서 GIP의 인슐린 방출 작용은 감소하지만 GLP-1 반응성은 정상입니다[3]. 이로 인해 제2형 당뇨병의 고혈당증을 치료하기 위해 내인성 GLP-1을 증가시키거나(디펩티딜-펩티다제 IV(DPP-IV)에 의한 분해를 억제함으로써) 합성 GLP-1을 투여하는 치료법이 성공적으로 사용되었습니다. 그러나 당뇨병과 인슐린 저항성은 고혈당증과는 독립적으로 혈관 기능에 악영향을 미쳐 조기 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 실명으로 이어지는 망막병증, 신부전 및 말초 혈관 질환을 초래한다는 것이 널리 알려져 있습니다.

거시 순환 및 미세 순환 모두에서 맥관 구조의 기능 장애는 당뇨병 환자에서 잘 설명됩니다. 또한, 변경된 혈관 기능은 당뇨병에 걸리기 쉬운 개인, 예를 들어 공복 고혈당증[4], 내당능 장애[5], 임신성 당뇨병이 있는 여성[6], 비만인[7, 8] 등 당뇨병에 걸리기 쉬운 개인에게서 입증되었습니다. 저체중아의 3개월 영아에서 [9]. 자체 연구실의 미공개 데이터는 다양한 체질량 지수(BMI)를 가진 건강한 피험자에서 모세혈관 압력이 중심와(황반) 두께와 양의 관계가 있음을 보여줍니다. 두께가 두꺼워지는 것은 황반 부종의 초기 전임상 징후입니다. 날씬한 비만에서 병적 비만까지(20.0 - 46.6 m2/kg). 망막병증 치료가 확립된 환자에서 중심와 두께를 줄이는 것은 시력 개선과 관련이 있는 반면, 중심와 두께 증가는 시력 저하 경향과 관련이 있습니다[10].

미세혈관병증은 당뇨병 환자에서 심혈관 사건의 발병에 선행하는 것으로 보이며[11], 미세혈관 기능의 변화는 이 미세혈관병증에 선행하는 것으로 보입니다[12, 13]. 미세알부민뇨증과 같이 임상적으로 검출 가능한 미세혈관병증의 증거를 개선하는 치료법은 항고혈압 효과와 무관하게 심혈관 결과의 개선을 입증했습니다[14-16]. 후자의 연구에서는 미세혈관병증이 심혈관 질환의 병인 발생에 필수적이라는 것을 암시하는 중재와 독립적인 알부민 배설률 감소와 심혈관 결과 사이에 선형 관계가 있었습니다. 따라서 모세혈관 압력을 낮추는 것과 같이 혈관 기능을 개선함으로써 당뇨병이 있거나 위험이 있는 개인의 임상적 혈관 합병증(예: 황반 부종 및 심혈관 질환의 위험 증가)의 진행을 예방하거나 지연시킬 수 있습니다. . 이러한 경우 혈당 조절과 혈관 기능을 모두 개선하는 요법을 시행하면 엄청난 건강상의 이점을 얻을 수 있습니다.

GLP-1이 포도당 저하 효과와 무관하게 혈관 기능에 유리한 효과를 가질 수 있다는 증거가 늘어나고 있습니다. 동물 모델에서 GLP-1 투여는 쥐 폐동맥 [17, 18]에서 내피 의존적 이완을 매개하는 것으로 나타났습니다. 혈관 효과. 이것은 GLP-1이 마우스 장간막 동맥의 NO-의존성 이완을 촉진한다는 관찰에 의해 뒷받침됩니다[19]. 이것은 대퇴 동맥에서 GLP-1 수용체를 통해 내피 독립 이완을 유발하는 혈관층에 따라 다르지만 [20] 쥐의 대동맥 분리물에는 영향을 미치지 않습니다 [17]. GLP-1은 또한 격리된 쥐 심장에서 허혈-재관류 손상에 대해 보호하고[19, 21-24] Dahl 염 민감성 고혈압 쥐의 심장 보호 효과에 더하여 신장 보호(단백뇨 및 미세알부민뇨 감소) 효과가 있습니다[25] . 이러한 효과가 GLP-1 수용체를 통해 직접 매개되는지 여부는 혈관확장 효과가 GLP-1 수용체에 의존적[20] 및 독립적[19]인 것으로 관찰되었기 때문에 불분명합니다. 후자의 연구에서 DPP-IV(dipeptidyl peptidase-IV)에 의한 GLP-1 분해의 산물인 GLP-1(9-36)은 마우스 장간막 동맥의 이완을 중재했습니다[19]. 따라서 GLP-1이 혈관확장제로서 작용하고 심장 보호 특성을 갖는다는 것이 분명합니다.

인간에 대한 작업은 문헌이 비슷하게 유망해 보이지만 아직 초기 단계에 있습니다. GLP-1의 급성 투여는 관상 동맥 질환이 있는 2형 당뇨병 남성 피험자에서 흐름 매개 확장(내피 의존적)을 증가시키지만 젊고 건강하고 날씬한 남성 피험자에게는 큰 영향을 미치지 않았습니다[26]. 18-50세의 더 광범위한 일반 인구 샘플에서 GLP-1은 팔뚝 혈류를 개선하고(약 30% 증가) 아세틸콜린에 대한 내피 의존성 팔뚝 혈류 반응을 증가시킵니다(약 40% 증가)[27]. 반대로 내피 독립 기능은 당뇨병 환자나 건강한 개인에서 GLP-1의 급성 투여에 의해 영향을 받지 않습니다[26, 27]. GLP-1 주입은 또한 급성 심근 경색 후 6시간 이내에 투여했을 때 국소 및 전체 좌심실 기능을 개선하고 중증 좌심실 기능 장애가 있는 환자에서 성공적인 1차 혈관 성형술 후 수축기 기능을 개선하는 것으로 나타났습니다[28].

GLP-1 모방체의 직접 투여를 사용하여 많은 작업이 완료되었지만 임상 실습에서 반복되는 피하 주사에 대한 환자의 내약성은 당뇨병의 초기 단계에서 사용을 제한합니다. 현재까지 혈관 기능에 대한 DPP-IV 억제의 역할을 탐구하는 작업은 거의 없습니다. DPP-IV 억제제("글립틴")의 효과는 GLP-1의 낮은 수준이 달성되기 때문에 직접적인 GLP-1 투여만큼 인상적이지 않을 것이라고 가정하는 것이 합리적입니다. , 간단한 경구 투여 및 우수한 부작용 프로필로 인해. 따라서 이러한 약제가 혈관 기능의 임상적으로 관련된 개선을 촉진하여 인슐린 저항성에서 관찰되는 불가피한 심혈관 감소를 약화시키는지 여부를 결정하는 것이 중요하며, 이는 필연적으로 현재의 처방 경로 및 지침을 변경합니다.

연구 질문

이 연구는 대혈관 및 미세혈관 매개변수 범위에 대한 DPP-IV 억제제인 ​​빌다글립틴의 효과를 탐구하는 것을 목표로 합니다. 테스트할 특정 가설은 다음과 같습니다.

1. DPP-IV 억제제인 ​​빌다글립틴의 투여로 증가된 인크레틴 활성은 인슐린 저항성 개체에서 모세혈관 압력을 낮추고 미세혈관 기능(피부 최대 미세혈관 혈류, 내피 의존적 및 독립적 기능)을 개선할 것입니다.
2. 개선된 미세혈관 기능은 황반 두께의 감소(황반부종을 감소시킴으로써) 및 미세알부민뇨를 동반할 것이며, 각각 초기 당뇨병성 망막병증 및 신부전을 위한 대용물로 인식됩니다.
3. 빌다글립틴의 투여는 인슐린 저항성 개체에서 대혈관 기능(흐름 매개 확장 및 동맥 경직)을 개선할 것입니다.