De vaskulære effektene av Vildagliptin hos insulinresistente individer

Etter matinntak avhenger insulinutskillelsen ikke bare av graden av glykemi, men også av utskillelsen og insulinotropisk effekt av tarmhormonene, gastrisk hemmende polypeptid (eller glukoseavhengig insulinotropt polypeptid; GIP) og glukagonlignende polypeptid 1 (GLP- 1), kjent som inkretiner. Normalt er inkretinene GLP-1 og GIP ansvarlige for så mye som halvparten av den glukoseavhengige insulinfrigjøringen etter matinntak. Hos fedme og pasienter med insulinresistens er GIP- og GLP-1-responsen på et blandet måltid svekket og er i sistnevnte tilfelle relatert til graden av insulinresistens[1, 2]. Hos personer med type 2-diabetes er den insulinfrigjørende virkningen av GIP redusert, men GLP-1-responsen er normal [3]. Dette har resultert i vellykket bruk av terapier som enten øker endogen GLP-1 (ved å hemme dets nedbrytning av dipeptidyl-peptidase IV; DPP-IV) eller administrering av syntetisk GLP-1 for å behandle hyperglykemi av type 2 diabetes. Det er imidlertid allment anerkjent at diabetes og insulinresistens har en negativ innvirkning på vaskulær funksjon, uavhengig av hyperglykemi, noe som resulterer i prematur iskemisk hjertesykdom, hjerneslag, retinopati som fører til blindhet, nyresvikt og perifer vaskulær sykdom.

Dysfunksjon av vaskulaturen, både i makro- og mikrosirkulasjon, er godt beskrevet hos personer med diabetes. Videre er endret vaskulær funksjon påvist hos individer som er disponert for diabetes, for eksempel hos personer med fastende hyperglykemi [4], nedsatt glukosetoleranse [5], hos kvinner med tidligere svangerskapsdiabetes [6], hos overvektige individer [7, 8] og hos 3 måneder gamle spedbarn med lav fødselsvekt [9]. Upubliserte data fra vårt eget laboratorium viser at kapillærtrykk er positivt assosiert med fovea (makula) tykkelse, hvis fortykkelse er et tidlig preklinisk tegn på makulaødem, hos friske personer med et bredt spekter av kroppsmasseindeks (BMI) som varierer fra magre til sykelig overvektige (20,0 - 46,6 m2/kg). Hos pasienter med etablert retinopati er behandlinger som reduserer fovea-tykkelse assosiert med forbedringer av synsskarphet, mens økende fovea-tykkelse var assosiert med en trend mot dårligere syn [10].

Mikroangiopati ser ut til å gå foran utviklingen av kardiovaskulære hendelser hos de med diabetes [11], og endringer i mikrovaskulær funksjon ser ut til å gå foran denne mikroangiopatien [12, 13]. Terapier som forbedrer klinisk påvisbare bevis på mikroangiopati, som mikroalbuminuri, har vist forbedringer i kardiovaskulære utfall uavhengig av deres antihypertensive effekt [14-16]. I sistnevnte av disse studiene var det en lineær sammenheng mellom reduksjon i albuminutskillelseshastighet og kardiovaskulært utfall som var uavhengig av intervensjonen som tyder på at mikroangiopati er en integrert del av etiopatogenesen av kardiovaskulær sykdom. Dermed kan det være mulig at vi ved å forbedre vaskulær funksjon, for eksempel senke kapillærtrykket, kan være i stand til å forhindre eller forsinke progresjonen av kliniske vaskulære komplikasjoner (f.eks. makulaødem og økt risiko for kardiovaskulær sykdom) hos personer med eller i risiko for diabetes . I disse tilfellene vil administrering av terapi som forbedrer både glykemisk kontroll og vaskulær funksjon være av enorm helsegevinst.

Det er økende bevis for at GLP-1 kan ha slike gunstige effekter på vaskulær funksjon, uavhengig av dets glukosesenkende effekter. GLP-1-administrasjon i dyremodeller har vist seg å mediere endotelavhengig avslapning i lungearterien hos rotter [17, 18], som ble svekket i nærvær av en nitrogenoksid-syntaseblokker, noe som antyder involvering av nitrogenoksid (NO) i å formidle dets vaskulære effekter. Dette støttes av observasjoner om at GLP-1 fremmer NO-avhengig avslapning av musens mesenteriske arterier [19]. Dette varierer etter vaskulær seng, og forårsaker endoteluavhengig avslapning, via GLP-1-reseptoren, i femorale arterier [20], men har ingen innvirkning på rotteaorta-isolater [17]. GLP-1 er også beskyttende mot iskemi-reperfusjonsskade i isolerte rottehjerter [19, 21-24] og har renobeskyttende (reduserende proteinuri og mikroalbuminuri) effekter, i tillegg til de kardiobeskyttende effektene hos Dahl saltsensitive hypertensive rotter [25] . Hvorvidt disse effektene formidles direkte via GLP-1-reseptoren er uklart, da de vasodilatoriske effektene har blitt observert å være både avhengige [20] og uavhengige [19] av GLP-1-reseptoren. I sistnevnte av disse studiene medierte GLP-1(9-36), som er produktet fra nedbrytningen av GLP-1 ved dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), avslapning av musens mesenteriske arterier [19]. Det er således tydelig at GLP-1 virker som en vasodilator og har kardiobeskyttende egenskaper.

Arbeid hos mennesker er fortsatt på et mer embryonalt stadium, selv om litteraturen ser like lovende ut. Akutt administrering av GLP-1 øker strømningsmediert dilatasjon (endotelavhengig) hos mannlige personer med type 2-diabetes med koronararteriesykdom, men hadde ingen signifikant effekt på unge friske, magre mannlige forsøkspersoner [26]. I en bredere generell befolkningsprøve i alderen 18-50 år, forbedrer GLP-1 blodstrømmen i underarmen (ca. 30 % økning) og forsterker den endotelavhengige underarmens blodstrømrespons på acetylkolin (ca. 40 % økning) [27]. Omvendt påvirkes ikke endotel-uavhengig funksjon av akutt administrering av GLP-1 hos hverken diabetikere eller friske individer [26, 27]. GLP-1-infusjoner har også vist seg å forbedre regional og global venstre ventrikkelfunksjon når de administreres innen 6 timer etter et akutt hjerteinfarkt og forbedre systolisk funksjon etter vellykket primær angioplastikk hos de med alvorlig venstre ventrikkeldysfunksjon [28].

Mye arbeid har blitt fullført ved å bruke direkte administrering av et GLP-1-mimetikum, men i klinisk praksis begrenser pasientens toleranse for gjentatte subkutane injeksjoner bruken i de tidlige stadiene av diabetes. Det er foreløpig lite arbeid med å utforske rollen til DPP-IV-hemming på vaskulær funksjon. Det er rimelig å anta at effekten av DPP-IV-hemmere ("gliptinene") ikke vil være like imponerende som direkte GLP-1-administrasjon, ettersom lavere nivåer av GLP-1 oppnås, men langtidsbehandling er mer tolerabel og akseptabel. , på grunn av deres enkle orale administrering og gode bivirkningsprofil. Det er derfor avgjørende å finne ut om disse midlene gir klinisk relevante forbedringer i vaskulær funksjon og dermed demper den uunngåelige kardiovaskulære reduksjonen observert i insulinresistens, og dette vil nødvendigvis endre gjeldende forskrivningsveier og retningslinjer.

Studiespørsmål

Denne studien tar sikte på å utforske effekten av DPP-IV-hemmeren, vildagliptin, på en rekke makro- og mikrovaskulære parametere. Spesifikke hypoteser som skal testes inkluderer:

1. økt inkretinaktivitet ved administrering av DPP-IV-hemmeren vildagliptin vil senke kapillærtrykket og forbedre mikrovaskulær funksjon (hudens maksimale mikrovaskulær blodstrøm, endotelavhengig og uavhengig funksjon) hos insulinresistente individer.
2. forbedret mikrovaskulær funksjon vil som vil være ledsaget av en reduksjon i makulatykkelse (ved å redusere makulaødem) og mikroalbuminuri, anerkjente surrogater for henholdsvis tidlig diabetisk retinopati og nyresvikt.
3. administrasjon av vildagliptin vil forbedre makrovaskulær funksjon (strømmediert dilatasjon og arteriell stivhet) hos insulinresistente individer.