De vaskulära effekterna av Vildagliptin hos insulinresistenta individer

Efter födointag beror insulinutsöndringen inte bara på graden av glykemi, utan också på utsöndringen och den insulinotropiska effekten av tarmhormonerna, maghämmande polypeptid (eller glukosberoende insulinotrop polypeptid; GIP) och glukagonliknande polypeptid 1 (GLP- 1), känd som inkretiner. Normalt är inkretinerna GLP-1 och GIP ansvariga för så mycket som hälften av den glukosberoende insulinfrisättningen efter matintag. Hos fetma och patienter med insulinresistens är GIP- och GLP-1-svaret på en blandad måltid försämrade och i det senare fallet relaterat till graden av insulinresistens[1, 2]. Hos patienter med typ 2-diabetes är den insulinfrisättande effekten av GIP reducerad, men GLP-1-responsen är normal [3]. Detta har resulterat i framgångsrik användning av terapier som antingen ökar endogent GLP-1 (genom att hämma dess nedbrytning av dipeptidyl-peptidas IV; DPP-IV) eller administrering av syntetisk GLP-1 för att behandla hyperglykemi av typ 2-diabetes. Det är emellertid allmänt erkänt att diabetes och insulinresistens negativt påverkar kärlfunktionen, oberoende av hyperglykemi, vilket resulterar i för tidig ischemisk hjärtsjukdom, stroke, retinopati som leder till blindhet, njursvikt och perifer kärlsjukdom.

Dysfunktion i kärlsystemet, både i makro- och mikrocirkulationen, är väl beskriven hos personer med diabetes. Vidare har förändrad kärlfunktion påvisats hos individer som är predisponerade för diabetes, till exempel hos personer med fastande hyperglykemi [4], nedsatt glukostolerans [5], hos kvinnor med tidigare graviditetsdiabetes [6], hos överviktiga individer [7, 8] och hos 3 månader gamla spädbarn med låg födelsevikt [9]. Opublicerade data från vårt eget laboratorium visar att kapillärtrycket är positivt associerat med fovea (makula) tjocklek, vars förtjockning är ett tidigt prekliniskt tecken på makulaödem, hos friska försökspersoner med ett brett spektrum av kroppsmassaindex (BMI) som varierar från magra till sjukligt feta (20,0 - 46,6 m2/kg). Hos patienter med etablerad retinopati är behandlingar som minskar foveatjockleken associerade med förbättringar av synskärpan, medan ökande foveatjocklek var förknippad med en trend mot sämre syn [10].

Mikroangiopati verkar föregå utvecklingen av kardiovaskulära händelser hos personer med diabetes [11], och förändringar i mikrovaskulär funktion verkar föregå denna mikroangiopati [12, 13]. Terapier som förbättrar kliniskt detekterbara bevis på mikroangiopati, såsom mikroalbuminuri, har visat förbättringar i kardiovaskulära resultat oberoende av deras antihypertensiva effekt [14-16]. I den senare av dessa studier fanns ett linjärt samband mellan minskning av albuminutsöndringshastigheten och kardiovaskulärt resultat som var oberoende av interventionen, vilket tyder på att mikroangiopati är en integrerad del av etiopatogenesen av kardiovaskulär sjukdom. Det kan alltså vara möjligt att vi genom att förbättra kärlfunktionen, till exempel sänka kapillärtrycket, kan förhindra eller fördröja utvecklingen av kliniska kärlkomplikationer (t.ex. makulaödem och ökad risk för hjärt-kärlsjukdom) hos individer med eller i riskzonen för diabetes . I dessa fall kommer administrering av terapi som förbättrar både glykemisk kontroll och vaskulär funktion att vara av enorm hälsofördel.

Det finns växande bevis för att GLP-1 kan ha sådana gynnsamma effekter på kärlfunktionen, oberoende av dess glukossänkande effekter. GLP-1-administrering i djurmodeller har visat sig förmedla endotelberoende avslappning i lungartären hos råtta [17, 18], som försvagades i närvaro av en kväveoxidsyntasblockerare, vilket tyder på involveringen av kväveoxid (NO) i att förmedla dess vaskulära effekter. Detta stöds av observationer att GLP-1 främjar NO-beroende avslappning av mus mesenteriska artärer [19]. Detta varierar beroende på kärlbädd, vilket orsakar endoteloberoende avslappning, via GLP-1-receptorn, i femorala artärer [20] men har ingen inverkan på isolat från råtta aorta [17]. GLP-1 är också skyddande mot ischemi-reperfusionsskada i isolerade råtthjärtan [19, 21-24] och har renoskyddande (reducerande proteinuri och mikroalbuminuri) effekter, förutom de hjärtskyddande effekterna hos Dahl-saltkänsliga hypertensiva råttor [25] . Huruvida dessa effekter medieras direkt via GLP-1-receptorn är oklart, eftersom de vasodilaterande effekterna har observerats vara både beroende [20] och oberoende [19] av GLP-1-receptorn. I den senare av dessa studier förmedlade GLP-1(9-36), som är produkten från nedbrytningen av GLP-1 av dipeptidylpeptidas-IV (DPP-IV), avslappning av musens mesenteriska artärer [19]. Det är således klart uppenbart att GLP-1 fungerar som en vasodilator och har kardioskyddande egenskaper.

Arbetet med människor är fortfarande på ett mer embryonalt stadium, även om litteraturen ser lika lovande ut. Akut administrering av GLP-1 ökar flödesmedierad dilatation (endotelberoende) hos manliga patienter med typ 2-diabetes med kranskärlssjukdom men hade ingen signifikant effekt på unga friska, magra manliga försökspersoner[26]. I ett bredare allmänt befolkningsprov i åldern 18-50 år förbättrar GLP-1 blodflödet i underarmen (ca 30 % ökning) och förstärker det endotelberoende blodflödessvaret i underarmen på acetylkolin (ca 40 % ökning) [27]. Omvänt påverkas inte endoteloberoende funktion av akut administrering av GLP-1 hos vare sig diabetiker eller friska individer [26, 27]. GLP-1-infusioner har också visat sig förbättra regional och global vänsterkammarfunktion när de administreras inom 6 timmar efter en akut hjärtinfarkt och förbättra den systoliska funktionen efter framgångsrik primär angioplastik hos personer med svår vänsterkammardysfunktion [28].

Mycket arbete har slutförts med direkt administrering av ett GLP-1-mimetikum, men i klinisk praxis begränsar patientens tolerabilitet av upprepade subkutana injektioner användningen i de tidiga stadierna av diabetes. Det finns lite arbete hittills för att utforska rollen av DPP-IV-hämning på vaskulär funktion. Det är rimligt att anta att effekterna av DPP-IV-hämmare ("gliptinerna") inte kommer att vara lika imponerande som direkt GLP-1-administrering, eftersom lägre nivåer av GLP-1 uppnås, men långtidsterapi är mer tolerabel och acceptabel , på grund av deras enkla orala administrering och goda biverkningsprofil. Det är därför avgörande att avgöra om dessa medel leder till kliniskt relevanta förbättringar av kärlfunktionen och därigenom dämpar den oundvikliga kardiovaskulära nedgången som observeras i insulinresistens, och detta skulle nödvändigtvis förändra nuvarande förskrivningsvägar och riktlinjer.

Studiefråga

Denna studie syftar till att undersöka effekterna av DPP-IV-hämmaren, vildagliptin, på en rad makro- och mikrovaskulära parametrar. Specifika hypoteser som ska testas inkluderar:

1. ökad inkretinaktivitet genom administrering av DPP-IV-hämmaren vildagliptin kommer att sänka kapillärtrycket och förbättra mikrovaskulär funktion (hudens maximala mikrovaskulära blodflöde, endotelberoende och oberoende funktion) hos insulinresistenta individer.
2. förbättrad mikrovaskulär funktion kommer att åtföljas av en minskning av makulatjockleken (genom att minska makulaödem) och mikroalbuminuri, erkända surrogat för tidig diabetisk retinopati respektive njursvikt.
3. administrering av vildagliptin kommer att förbättra makrovaskulär funktion (flödesmedierad dilatation och arteriell stelhet) hos insulinresistenta individer.