Gli effetti vascolari di Vildagliptin negli individui insulino-resistenti

Dopo l'assunzione di cibo, la secrezione di insulina dipende non solo dal grado di glicemia, ma anche dalla secrezione e dall'effetto insulinotropo degli ormoni intestinali, del polipeptide inibitorio gastrico (o polipeptide insulinotropo glucosio-dipendente; GIP) e del polipeptide glucagone-simile 1 (GLP- 1), note come incretine. Normalmente, le incretine GLP-1 e GIP sono responsabili di almeno la metà del rilascio di insulina glucosio-dipendente dopo l'ingestione di cibo. Nell'obesità e nei pazienti con insulino-resistenza le risposte GIP e GLP-1 a un pasto misto sono alterate e in quest'ultimo caso sono correlate al grado di insulino-resistenza[1, 2]. Nei soggetti con diabete di tipo 2, l'azione di rilascio di insulina del GIP è ridotta, tuttavia la risposta al GLP-1 è normale [3]. Ciò ha portato al successo dell'uso di terapie che aumentano il GLP-1 endogeno (inibendo la sua degradazione da parte della dipeptidil-peptidasi IV; DPP-IV) o somministrando GLP-1 sintetico per trattare l'iperglicemia del diabete di tipo 2. È ampiamente riconosciuto, tuttavia, che il diabete e l'insulino-resistenza influiscono negativamente sulla funzione vascolare, indipendentemente dall'iperglicemia, causando cardiopatia ischemica prematura, ictus, retinopatia che porta alla cecità, insufficienza renale e malattia vascolare periferica.

La disfunzione del sistema vascolare, sia nella macro che nella microcircolazione, è ben descritta nelle persone con diabete. Inoltre, la funzione vascolare alterata è stata dimostrata in individui predisposti al diabete, ad esempio in soggetti con iperglicemia a digiuno [4], ridotta tolleranza al glucosio [5], in donne con pregresso diabete gestazionale [6], in soggetti obesi [7, 8] e nei neonati di 3 mesi di basso peso alla nascita [9]. Dati non pubblicati del nostro laboratorio dimostrano che la pressione capillare è positivamente associata allo spessore della fovea (maculare), il cui ispessimento è un segno preclinico precoce di edema maculare, in soggetti sani con un'ampia gamma di indice di massa corporea (BMI) che varia dal magro al patologicamente obeso (20,0 - 46,6 m2/kg). Nei pazienti con retinopatia consolidata i trattamenti che riducono lo spessore della fovea sono associati a miglioramenti dell'acuità visiva, mentre l'aumento dello spessore della fovea è stato associato a una tendenza verso una vista più scarsa [10].

La microangiopatia sembra precedere lo sviluppo di eventi cardiovascolari in quelli con diabete [11], e i cambiamenti nella funzione microvascolare sembrano precedere questa microangiopatia [12, 13]. Le terapie che migliorano le prove clinicamente rilevabili di microangiopatia, come la microalbuminuria, hanno dimostrato miglioramenti negli esiti cardiovascolari indipendentemente dal loro effetto antipertensivo [14-16]. In quest'ultimo di questi studi c'era una relazione lineare tra la riduzione del tasso di escrezione di albumina e l'esito cardiovascolare che era indipendente dall'intervento, suggerendo che la microangiopatia è parte integrante dell'eziopatogenesi delle malattie cardiovascolari. Pertanto, è possibile che migliorando la funzione vascolare, ad esempio abbassando la pressione capillare, si possa prevenire o ritardare la progressione delle complicanze cliniche vascolari (ad esempio edema maculare e aumento del rischio di malattie cardiovascolari) in individui con o a rischio di diabete . In questi casi la somministrazione di una terapia che migliori sia il controllo glicemico che la funzione vascolare sarà di enorme beneficio per la salute.

Vi sono prove crescenti che il GLP-1 possa avere tali effetti favorevoli sulla funzione vascolare, indipendentemente dai suoi effetti ipoglicemizzanti. È stato dimostrato che la somministrazione di GLP-1 in modelli animali media il rilassamento endoteliale dipendente nell'arteria polmonare del ratto [17, 18], che è stato attenuato in presenza di un bloccante dell'ossido nitrico sintasi suggerendo il coinvolgimento dell'ossido nitrico (NO) nella mediazione del suo effetti vascolari. Ciò è supportato dalle osservazioni secondo cui il GLP-1 promuove il rilassamento NO-dipendente delle arterie mesenteriche di topo [19]. Questo varia a seconda del letto vascolare, causando un rilassamento endoteliale indipendente, attraverso il recettore GLP-1, nelle arterie femorali [20] ma non ha alcun impatto sugli isolati dell'aorta di ratto [17]. Il GLP-1 è anche protettivo contro il danno da ischemia-riperfusione nei cuori di ratto isolati [19, 21-24] e ha effetti renoprotettivi (riducendo la proteinuria e la microalbuminuria), oltre agli effetti cardioprotettivi nei ratti ipertesi sensibili al sale Dahl [25] . Non è chiaro se questi effetti siano mediati direttamente dal recettore del GLP-1, poiché è stato osservato che gli effetti vasodilatatori sono sia dipendenti[20] che indipendenti [19] dal recettore del GLP-1. Nell'ultimo di questi studi GLP-1(9-36), che è il prodotto della degradazione di GLP-1 da parte della dipeptidil peptidasi-IV (DPP-IV), rilassamento mediato delle arterie mesenteriche di topo [19]. Quindi è chiaramente evidente che il GLP-1 agisce come un vasodilatatore e ha proprietà cardioprotettive.

Il lavoro sugli esseri umani è ancora in una fase più embrionale, sebbene la letteratura sembri altrettanto promettente. La somministrazione acuta di GLP-1 aumenta la dilatazione flusso-mediata (dipendente dall'endotelio) nei soggetti maschi diabetici di tipo 2 con malattia coronarica, ma non ha avuto alcun effetto significativo sui soggetti maschi giovani sani e magri[26]. In un campione di popolazione generale più ampio di età compresa tra 18 e 50 anni, il GLP-1 migliora il flusso sanguigno dell'avambraccio (aumento di circa il 30%) e aumenta la risposta del flusso sanguigno dell'avambraccio dipendente dall'endotelio all'acetilcolina (aumento di circa il 40%) [27]. Al contrario, la funzione endoteliale indipendente non è influenzata dalla somministrazione acuta di GLP-1 in soggetti diabetici o sani [26, 27]. È stato anche dimostrato che le infusioni di GLP-1 migliorano la funzione ventricolare sinistra regionale e globale se somministrate entro 6 ore da un infarto miocardico acuto e migliorano la funzione sistolica dopo un'angioplastica primaria di successo in quelli con grave disfunzione ventricolare sinistra [28].

Molto lavoro è stato completato utilizzando la somministrazione diretta di un mimetico GLP-1, tuttavia, nella pratica clinica, la tollerabilità da parte del paziente di iniezioni sottocutanee ripetute limita l'utilizzo nelle prime fasi del diabete. Ad oggi c'è poco lavoro che esplora il ruolo dell'inibizione della DPP-IV sulla funzione vascolare. È ragionevole presumere che gli effetti degli inibitori della DPP-IV (i "gliptine") non saranno così impressionanti come la somministrazione diretta di GLP-1, poiché si ottengono livelli più bassi di GLP-1, tuttavia la terapia a lungo termine è più tollerabile e accettabile , grazie alla loro semplice somministrazione orale e al buon profilo degli effetti collaterali. È fondamentale, quindi, determinare se questi agenti inducono miglioramenti clinicamente rilevanti nella funzione vascolare e quindi attenuano l'inevitabile declino cardiovascolare osservato nell'insulino-resistenza, e questo altererebbe necessariamente gli attuali percorsi e linee guida di prescrizione.

Domanda di studio

Questo studio si propone di esplorare gli effetti dell'inibitore DPP-IV, vildagliptin, su una serie di parametri macro e microvascolari. Le ipotesi specifiche da testare includono:

1. l'aumento dell'attività dell'incretina mediante la somministrazione dell'inibitore della DPP-IV vildagliptin abbasserà la pressione capillare e migliorerà la funzione microvascolare (flusso sanguigno microvascolare massimo della pelle, funzione endoteliale dipendente e indipendente) in soggetti insulino-resistenti.
2. migliorerà la funzione microvascolare che sarà accompagnata da una riduzione dello spessore maculare (riducendo l'edema maculare) e della microalbuminuria, surrogati riconosciuti rispettivamente della retinopatia diabetica precoce e dell'insufficienza renale.
3. la somministrazione di vildagliptin migliorerà la funzione macrovascolare (dilatazione flusso-mediata e rigidità arteriosa) nei soggetti insulino-resistenti.