Wpływ na naczynia krwionośne wildagliptyny u osób z insulinoopornością

Po spożyciu pokarmu wydzielanie insuliny zależy nie tylko od stopnia glikemii, ale także od wydzielania i insulinotropowego działania hormonów jelitowych, polipeptydu hamującego żołądek (lub glukozależnego polipeptydu insulinotropowego; GIP) i glukagonopodobnego polipeptydu 1 (GLP- 1), znane jako inkretyny. Normalnie inkretyny GLP-1 i GIP są odpowiedzialne za aż połowę zależnego od glukozy uwalniania insuliny po spożyciu pokarmu. U osób otyłych i chorych na insulinooporność reakcje GIP i GLP-1 na posiłek mieszany są upośledzone iw tym drugim przypadku są związane ze stopniem insulinooporności [1, 2]. U osób z cukrzycą typu 2 działanie GIP uwalniające insulinę jest zmniejszone, natomiast reakcja na GLP-1 jest prawidłowa [3]. Doprowadziło to do pomyślnego zastosowania terapii zwiększających endogenny GLP-1 (poprzez hamowanie jego rozkładu przez peptydazę dipeptydylową IV; DPP-IV) lub podawanie syntetycznego GLP-1 w celu leczenia hiperglikemii w cukrzycy typu 2. Powszechnie uznaje się jednak, że cukrzyca i insulinooporność, niezależnie od hiperglikemii, niekorzystnie wpływają na czynność naczyń, prowadząc do przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu, retinopatii prowadzącej do ślepoty, niewydolności nerek i chorób naczyń obwodowych.

Dysfunkcja układu naczyniowego, zarówno w makro-, jak i mikrokrążeniu, jest dobrze opisana u osób z cukrzycą. Ponadto zmienioną funkcję naczyń wykazano u osób predysponowanych do cukrzycy, na przykład u osób z hiperglikemią na czczo [4], upośledzoną tolerancją glukozy [5], u kobiet z cukrzycą ciążową w wywiadzie [6], u osób otyłych [7, 8]. oraz u 3-miesięcznych niemowląt z małą urodzeniową masą ciała [9]. Niepublikowane dane z naszego własnego laboratorium wykazują, że ciśnienie kapilarne jest dodatnio związane z grubością dołka (plamki), której pogrubienie jest wczesnym przedklinicznym objawem obrzęku plamki, u zdrowych osób z szerokim zakresem wskaźnika masy ciała (BMI), który waha się od szczupłych do chorobliwie otyłych (20,0 - 46,6 m2/kg). U pacjentów z rozpoznaną retinopatią leczenie zmniejszające grubość dołka wiąże się z poprawą ostrości wzroku, podczas gdy zwiększanie grubości dołka wiąże się z tendencją do pogarszania się wzroku [10].

Wydaje się, że mikroangiopatia poprzedza rozwój incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę [11], a zmiany funkcji mikrokrążenia wydają się poprzedzać tę mikroangiopatię [12, 13]. Terapie poprawiające wykrywalne klinicznie objawy mikroangiopatii, takie jak mikroalbuminuria, wykazały poprawę wyników sercowo-naczyniowych niezależnie od ich działania przeciwnadciśnieniowego [14-16]. W tym ostatnim z tych badań stwierdzono liniową zależność między zmniejszeniem szybkości wydalania albumin a wynikiem sercowo-naczyniowym, która była niezależna od interwencji, co sugeruje, że mikroangiopatia jest integralną częścią etiopatogenezy chorób sercowo-naczyniowych. Zatem możliwe jest, że poprawiając czynność naczyń, na przykład obniżając ciśnienie w naczyniach włosowatych, możemy zapobiegać lub opóźniać postęp klinicznych powikłań naczyniowych (np. obrzęk plamki żółtej i zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych) u osób z cukrzycą lub zagrożonych cukrzycą . W takich przypadkach podawanie terapii, która poprawia zarówno kontrolę glikemii, jak i czynność naczyń, przyniesie ogromne korzyści zdrowotne.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że GLP-1 może mieć tak korzystny wpływ na czynność naczyń, niezależnie od jego działania obniżającego poziom glukozy. Wykazano, że podawanie GLP-1 na modelach zwierzęcych pośredniczy w zależnej od śródbłonka relaksacji w tętnicy płucnej szczura [17, 18], która została osłabiona w obecności blokera syntazy tlenku azotu, co sugeruje udział tlenku azotu (NO) w pośredniczeniu w jego skutki naczyniowe. Potwierdzają to obserwacje, że GLP-1 promuje zależną od NO relaksację tętnic krezkowych myszy [19]. Różni się to w zależności od łożyska naczyniowego, powodując niezależną relaksację śródbłonka za pośrednictwem receptora GLP-1 w tętnicach udowych [20], ale nie ma wpływu na izolaty aorty szczura [17]. GLP-1 chroni także przed uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym w izolowanych sercach szczurów [19, 21-24] i ma działanie renoprotekcyjne (zmniejszające białkomocz i mikroalbuminurię), oprócz działania ochronnego układu sercowo-naczyniowego u szczurów z nadciśnieniem wrażliwych na sól Dahla [25] . Nie jest jasne, czy w tych efektach pośredniczy bezpośrednio receptor GLP-1, ponieważ zaobserwowano, że działanie rozszerzające naczynia jest zarówno zależne [20], jak i niezależne [19] od receptora GLP-1. W ostatnim z tych badań GLP-1(9-36), będący produktem degradacji GLP-1 przez peptydazę dipeptydylową-IV (DPP-IV), pośredniczył w relaksacji tętnic krezkowych myszy [19]. Jest więc wyraźnie widoczne, że GLP-1 działa rozszerzająco na naczynia krwionośne i ma właściwości kardioprotekcyjne.

Prace nad ludźmi są wciąż na bardziej embrionalnym etapie, chociaż literatura wygląda podobnie obiecująco. Ostre podawanie GLP-1 zwiększa rozszerzenie zależne od przepływu (zależne od śródbłonka) u mężczyzn z cukrzycą typu 2 i chorobą wieńcową, ale nie miało znaczącego wpływu na młodych, zdrowych, szczupłych mężczyzn [26]. W szerszej populacji ogólnej w wieku 18-50 lat, GLP-1 poprawia przepływ krwi w przedramieniu (wzrost o około 30%) i zwiększa zależną od śródbłonka reakcję przepływu krwi w przedramieniu na acetylocholinę (wzrost o około 40%) [27]. I odwrotnie, na niezależną funkcję śródbłonka nie wpływa ostre podanie GLP-1 ani u osób z cukrzycą, ani u osób zdrowych [26, 27]. Wykazano również, że infuzje GLP-1 poprawiają regionalną i globalną funkcję lewej komory, gdy są podawane w ciągu 6 godzin od ostrego zawału mięśnia sercowego oraz poprawiają funkcję skurczową po udanej pierwotnej angioplastyce u osób z ciężką dysfunkcją lewej komory [28].

Wykonano wiele prac przy bezpośrednim podawaniu mimetyka GLP-1, jednak w praktyce klinicznej tolerancja przez pacjenta powtarzanych wstrzyknięć podskórnych ogranicza wykorzystanie we wczesnych stadiach cukrzycy. Do tej pory niewiele jest prac badających rolę hamowania DPP-IV na czynność naczyń. Rozsądne jest założenie, że działanie inhibitorów DPP-IV („gliptyn”) nie będzie tak imponujące jak bezpośrednie podanie GLP-1, ponieważ osiągane są niższe poziomy GLP-1, jednak terapia długoterminowa jest bardziej tolerowana i akceptowalna , dzięki łatwemu podawaniu doustnemu i dobremu profilowi ​​działań niepożądanych. Kluczowe jest zatem ustalenie, czy te środki powodują klinicznie istotną poprawę funkcji naczyń, a tym samym łagodzą nieunikniony spadek sercowo-naczyniowy obserwowany w oporności na insulinę, a to z konieczności zmieniłoby obecne ścieżki przepisywania i wytyczne.

Pytanie do nauki

Niniejsze badanie ma na celu zbadanie wpływu inhibitora DPP-IV, wildagliptyny, na szereg parametrów makro- i mikronaczyniowych. Konkretne hipotezy do sprawdzenia obejmują:

1. zwiększona aktywność inkretyn po podaniu inhibitora DPP-IV, wildagliptyny, obniży ciśnienie w naczyniach włosowatych i poprawi czynność mikrokrążenia (maksymalny przepływ krwi w mikrokrążeniu, funkcja zależna i niezależna od śródbłonka) u osób z insulinoopornością.
2. poprawa funkcji mikrokrążenia, której będzie towarzyszyć zmniejszenie grubości plamki (poprzez zmniejszenie obrzęku plamki) i mikroalbuminurii, uznanych substytutów odpowiednio wczesnej retinopatii cukrzycowej i niewydolności nerek.
3. podawanie wildagliptyny poprawi czynność makronaczyniową (rozszerzenie zależne od przepływu i sztywność tętnic) u osób opornych na insulinę.