De vasculaire effecten van vildagliptine bij insulineresistente personen

Na voedselinname hangt de insulinesecretie niet alleen af ​​van de mate van glycemie, maar ook van de secretie en het insulinotrope effect van de darmhormonen, maagremmend polypeptide (of glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide; GIP) en glucagonachtig polypeptide 1 (GLP- 1), bekend als incretines. Normaal gesproken zijn de incretines GLP-1 en GIP verantwoordelijk voor maar liefst de helft van de glucoseafhankelijke insulineafgifte na inname van voedsel. Bij obesitas en patiënten met insulineresistentie zijn de GIP- en GLP-1-responsen op een gemengde maaltijd verstoord en in het laatste geval gerelateerd aan de mate van insulineresistentie[1, 2]. Bij proefpersonen met diabetes type 2 is de insulineafgevende werking van GIP verminderd, maar de GLP-1-respons is normaal [3]. Dit heeft geresulteerd in het succesvolle gebruik van therapieën die ofwel het endogene GLP-1 verhogen (door de afbraak ervan door dipeptidylpeptidase IV; DPP-IV te remmen) ofwel synthetische GLP-1 toedienen om de hyperglykemie van diabetes type 2 te behandelen. Het wordt echter algemeen erkend dat diabetes en insulineresistentie een nadelige invloed hebben op de vasculaire functie, onafhankelijk van hyperglykemie, wat resulteert in vroegtijdige ischemische hartziekte, beroerte, retinopathie die leidt tot blindheid, nierfalen en perifere vasculaire ziekte.

Disfunctie van het vaatstelsel, zowel in de macro- als in de microcirculatie, is goed beschreven bij mensen met diabetes. Verder is een veranderde vasculaire functie aangetoond bij personen die vatbaar zijn voor diabetes, bijvoorbeeld bij personen met nuchtere hyperglykemie [4], verminderde glucosetolerantie [5], bij vrouwen met eerdere zwangerschapsdiabetes [6], bij personen met obesitas [7, 8] en bij baby's van 3 maanden oud met een laag geboortegewicht [9]. Niet-gepubliceerde gegevens van ons eigen laboratorium tonen aan dat capillaire druk positief geassocieerd is met fovea (maculaire) dikte, waarvan de verdikking een vroeg preklinisch teken is van macula-oedeem, bij gezonde proefpersonen met een breed bereik van de body mass index (BMI) die varieert van mager tot morbide obesitas (20,0 - 46,6 m2/kg). Bij patiënten met gevestigde retinopathie worden behandelingen die de dikte van de fovea verminderen in verband gebracht met verbeteringen van de gezichtsscherpte, terwijl toenemende dikte van de fovea in verband werd gebracht met een trend naar een slechter gezichtsvermogen [10].

Microangiopathie lijkt vooraf te gaan aan de ontwikkeling van cardiovasculaire gebeurtenissen bij mensen met diabetes [11], en veranderingen in de microvasculaire functie lijken aan deze microangiopathie vooraf te gaan [12, 13]. Therapieën die klinisch detecteerbaar bewijs van microangiopathie verbeteren, zoals microalbuminurie, hebben verbeteringen in cardiovasculaire uitkomsten aangetoond, onafhankelijk van hun antihypertensieve effect [14-16]. In de laatste van deze onderzoeken was er een lineair verband tussen vermindering van de albumine-uitscheidingssnelheid en cardiovasculaire uitkomst die onafhankelijk was van de interventie, wat suggereert dat microangiopathie een integraal onderdeel is van de etiopathogenese van cardiovasculaire aandoeningen. Het is dus mogelijk dat we door het verbeteren van de vasculaire functie, bijvoorbeeld het verlagen van de capillaire druk, de progressie van klinische vasculaire complicaties (bijv. Macula-oedeem en verhoogd risico op hart- en vaatziekten) bij personen met of risico op diabetes kunnen voorkomen of vertragen. . In deze gevallen zal het toedienen van therapie die zowel de glykemische controle als de vasculaire functie verbetert, een enorm gezondheidsvoordeel opleveren.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat GLP-1 zulke gunstige effecten kan hebben op de vasculaire functie, onafhankelijk van de glucoseverlagende effecten. Van GLP-1-toediening in diermodellen is aangetoond dat het endotheelafhankelijke relaxatie medieert in de longslagader van de rat [17, 18], die werd verzwakt in de aanwezigheid van een stikstofoxidesynthaseblokker, wat suggereert dat stikstofmonoxide (NO) betrokken is bij het mediëren van de vasculaire effecten. Dit wordt ondersteund door observaties dat GLP-1 NO-afhankelijke relaxatie van mesenteriale slagaders van muizen bevordert [19]. Dit verschilt per vaatbed en veroorzaakt via de GLP-1-receptor endotheliale onafhankelijke relaxatie in dijslagaders [20] maar heeft geen invloed op aorta-isolaten van ratten [17]. GLP-1 is ook beschermend tegen ischemie-reperfusieschade in geïsoleerde rattenharten [19, 21-24] en heeft renoprotectieve (vermindering van proteïnurie en microalbuminurie) effecten naast de cardio-beschermende effecten bij Dahl-zoutgevoelige hypertensieve ratten [25] . Of deze effecten direct worden gemedieerd via de GLP-1-receptor is onduidelijk, aangezien is waargenomen dat de vaatverwijdende effecten zowel afhankelijk[20] als onafhankelijk [19] zijn van de GLP-1-receptor. In de laatste van deze studies zorgde GLP-1(9-36), dat het product is van de afbraak van GLP-1 door dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), voor relaxatie van mesenteriale slagaders van muizen [19]. Het is dus duidelijk dat GLP-1 werkt als een vasodilatator en cardio-beschermende eigenschappen heeft.

Het werk bij mensen bevindt zich nog in een meer embryonaal stadium, hoewel de literatuur er eveneens veelbelovend uitziet. Acute toediening van GLP-1 verhoogt door stroming gemedieerde dilatatie (afhankelijk van het endotheel) bij mannelijke patiënten met diabetes type 2 met coronaire hartziekte, maar had geen significant effect op jonge, gezonde, magere mannelijke patiënten [26]. In een bredere steekproef van de algemene bevolking van 18-50 jaar verbetert GLP-1 de doorbloeding van de onderarm (toename van ongeveer 30%) en verhoogt het de respons van de endotheelafhankelijke onderarmbloedstroom op acetylcholine (toename van ongeveer 40%) [27]. Omgekeerd wordt de endotheliale onafhankelijke functie niet beïnvloed door de acute toediening van GLP-1 bij diabetische of gezonde personen [26, 27]. Van GLP-1-infusies is ook aangetoond dat ze de regionale en globale linkerventrikelfunctie verbeteren wanneer ze binnen 6 uur na een acuut myocardinfarct worden toegediend en de systolische functie verbeteren na succesvolle primaire angioplastiek bij mensen met ernstige linkerventrikeldisfunctie [28].

Er is veel werk verricht met behulp van directe toediening van een GLP-1-mimetica, maar in de klinische praktijk beperkt de tolerantie van de patiënt voor herhaalde subcutane injecties het gebruik in de vroege stadia van diabetes. Er is tot op heden weinig onderzoek gedaan naar de rol van DPP-IV-remming op de vasculaire functie. Het is redelijk om aan te nemen dat de effecten van DPP-IV-remmers (de "gliptines") niet zo indrukwekkend zullen zijn als directe GLP-1-toediening, aangezien lagere niveaus van GLP-1 worden bereikt, maar therapie op langere termijn is draaglijker en acceptabeler , vanwege de eenvoudige orale toediening en het goede bijwerkingenprofiel. Het is daarom van cruciaal belang om te bepalen of deze middelen klinisch relevante verbeteringen in de vasculaire functie veroorzaken en daardoor de onvermijdelijke cardiovasculaire achteruitgang die wordt waargenomen bij insulineresistentie verzwakken, en dit zou noodzakelijkerwijs de huidige voorschrijfroutes en richtlijnen veranderen.

Studie vraag

Deze studie heeft tot doel de effecten van de DPP-IV-remmer, vildagliptine, op een reeks macro- en microvasculaire parameters te onderzoeken. Specifieke te testen hypothesen zijn onder meer:

1. verhoogde incretine-activiteit door toediening van de DPP-IV-remmer vildagliptine zal de capillaire druk verlagen en de microvasculaire functie verbeteren (maximale microvasculaire doorbloeding van de huid, endotheelafhankelijke en onafhankelijke functie) bij insulineresistente personen.
2. een verbeterde microvasculaire functie zal gepaard gaan met een vermindering van de dikte van de macula (door vermindering van macula-oedeem) en microalbuminurie, erkende surrogaten voor respectievelijk vroege diabetische retinopathie en nierfalen.
3. toediening van vildagliptine zal de macrovasculaire functie (stroomgemedieerde dilatatie en arteriële stijfheid) verbeteren bij insulineresistente personen.