Vildagliptiinin vaikutukset verisuoniin insuliiniresistenteillä henkilöillä

Ruoan nauttimisen jälkeen insuliinin erittyminen ei riipu pelkästään glykemian asteen, vaan myös suoliston hormonien, mahalaukkua estävän polypeptidin (tai glukoosiriippuvaisen insulinotrooppisen polypeptidin; GIP) ja glukagonin kaltaisen polypeptidin 1:n (GLP-) erittymisestä ja insulinotrooppisesta vaikutuksesta. 1), tunnetaan nimellä inkretiinit. Normaalisti inkretiinit GLP-1 ja GIP vastaavat jopa puolesta glukoosiriippuvaisesta insuliinin vapautumisesta ruoan nauttimisen jälkeen. Liikalihavilla ja insuliiniresistenssistä kärsivillä potilailla GIP- ja GLP-1-vasteet seka-aterialla ovat heikentyneet, ja jälkimmäisessä tapauksessa ne liittyvät insuliiniresistenssin asteeseen [1, 2]. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla koehenkilöillä GIP:n insuliinia vapauttava vaikutus on heikentynyt, mutta GLP-1-vaste on normaali [3]. Tämä on johtanut sellaisten hoitojen menestykselliseen käyttöön, jotka joko lisäävät endogeenistä GLP-1:tä (estämällä sen hajoamista dipeptidyylipeptidaasi IV:n vaikutuksesta; DPP-IV) tai antavat synteettistä GLP-1:tä tyypin 2 diabeteksen hyperglykemian hoitamiseksi. On kuitenkin laajalti tunnustettu, että diabetes ja insuliiniresistenssi vaikuttavat haitallisesti verisuonten toimintaan hyperglykemiasta riippumatta, mikä johtaa ennenaikaiseen iskeemiseen sydänsairauteen, aivohalvaukseen, sokeuteen johtavaan retinopatiaan, munuaisten vajaatoimintaan ja perifeeriseen verisuonisairauteen.

Verisuonten toimintahäiriö sekä makro- että mikroverenkierrossa on hyvin kuvattu diabeetikoilla. Lisäksi verisuonten toiminnan on osoitettu muuttuneen henkilöillä, jotka ovat alttiita diabetekselle, esimerkiksi henkilöillä, joilla on paastohyperglykemia [4], heikentynyt glukoositoleranssi [5], naisilla, joilla on aiemmin ollut raskausdiabetes [6], lihavilla henkilöillä [7, 8]. ja 3 kuukauden ikäisillä pienipainoisilla vauvoilla [9]. Omasta laboratoriostamme julkaisemattomat tiedot osoittavat, että kapillaaripaine liittyy positiivisesti fovea (makulan) paksuuteen, jonka paksuuntuminen on varhainen prekliininen merkki makulaturvotuksesta terveillä koehenkilöillä, joilla on laaja painoindeksi (BMI), joka vaihtelee. laihasta sairaalloisen lihavaan (20,0 - 46,6 m2/kg). Potilailla, joilla on vakiintunutta retinopatiaa, hoitoihin, jotka vähentävät fovean paksuutta, näöntarkkuus paranee, kun taas fovean paksuuden lisääminen liittyi näkökyvyn heikkenemiseen [10].

Mikroangiopatia näyttää edeltävän sydän- ja verisuonitapahtumien kehittymistä diabeetikoilla [11], ja muutokset mikrovaskulaarisessa toiminnassa näyttävät edeltävän tätä mikroangiopatiaa [12, 13]. Hoidot, jotka parantavat kliinisesti havaittavia mikroangiopatian todisteita, kuten mikroalbuminuria, ovat osoittaneet parannuksia kardiovaskulaarisissa tuloksissa riippumatta niiden verenpainetta alentavasta vaikutuksesta [14-16]. Näistä jälkimmäisissä tutkimuksissa albumiinin erittymisnopeuden vähenemisen ja kardiovaskulaaristen tulosten välillä oli lineaarinen suhde, joka oli riippumaton interventiosta, mikä viittaa siihen, että mikroangiopatia on olennainen osa sydän- ja verisuonisairauksien etiopatogeneesiä. Näin ollen voi olla mahdollista, että parantamalla verisuonten toimintaa, esimerkiksi alentamalla hiussuonien painetta, voimme ehkäistä tai viivyttää kliinisten verisuonikomplikaatioiden (esim. makulaturvotus ja lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien riski) etenemistä potilailla, joilla on diabetes tai riski sairastua. . Näissä tapauksissa sekä glukoositasapainoa että verisuonten toimintaa parantavan hoidon antaminen on valtavaa terveydellistä hyötyä.

On olemassa kasvavaa näyttöä siitä, että GLP-1:llä voi olla tällaisia ​​suotuisia vaikutuksia verisuonten toimintaan riippumatta sen glukoosia alentavista vaikutuksista. GLP-1:n antamisen eläinmalleissa on osoitettu välittävän endoteeliriippuvaista rentoutumista rotan keuhkovaltimossa [17, 18], joka heikkeni typpioksidisyntaasin salpaajan läsnä ollessa, mikä viittaa typpioksidin (NO) osallisuuteen sen välittämisessä. verisuonivaikutukset. Tätä tukevat havainnot, joiden mukaan GLP-1 edistää NO-riippuvaista hiiren suoliliepeen valtimoiden rentoutumista [19]. Tämä vaihtelee verisuonikerroksen mukaan, mikä aiheuttaa endoteelistä riippumatonta rentoutumista GLP-1-reseptorin kautta reisivaltimoissa [20], mutta sillä ei ole vaikutusta rotan aortan isolaatteihin [17]. GLP-1 suojaa myös iskemia-reperfuusiovauriota vastaan ​​eristetyissä rotan sydämissä [19, 21-24] ja sillä on renoprotektiivisia (vähentävä proteinuriaa ja mikroalbuminuriaa) vaikutuksia, lisäksi sydäntä suojaavat vaikutukset Dahl-suolaherkillä hypertensiivisillä rotilla [25]. . On epäselvää, välittyvätkö nämä vaikutukset suoraan GLP-1-reseptorin kautta, koska verisuonia laajentavien vaikutusten on havaittu olevan sekä riippuvaisia[20] että riippumattomia [19] GLP-1-reseptorista. Näistä jälkimmäisissä tutkimuksissa GLP-1(9-36), joka on tuote GLP-1:n hajoamisesta dipeptidyylipeptidaasi-IV:n (DPP-IV) vaikutuksesta, välitti hiiren suoliliepeen valtimoiden rentoutumista [19]. Näin ollen on selvästi ilmeistä, että GLP-1 toimii verisuonia laajentavana aineena ja sillä on sydäntä suojaavia ominaisuuksia.

Työ ihmisillä on vielä alkiovaiheessa, vaikka kirjallisuus näyttää yhtä lupaavalta. GLP-1:n akuutti antaminen lisää virtausvälitteistä laajentumista (endoteelista riippuvaista) tyypin 2 diabeetikoilla miespuolisilla koehenkilöillä, joilla on sepelvaltimotauti, mutta sillä ei ollut merkittävää vaikutusta nuoriin terveisiin, laihaisiin mieshenkilöihin[26]. Laajemmassa 18–50-vuotiaiden väestön näytteessä GLP-1 parantaa kyynärvarren verenkiertoa (noin 30 % lisäys) ja lisää endoteelista riippuvaa kyynärvarren verenkiertovastetta asetyylikoliinille (noin 40 % lisäys) [27]. Sitä vastoin GLP-1:n akuutti anto ei vaikuta endoteelin riippumattomaan toimintaan diabeetikoilla tai terveillä yksilöillä [26, 27]. GLP-1-infuusioiden on myös osoitettu parantavan vasemman kammion alueellista ja globaalia toimintaa, kun niitä annetaan 6 tunnin sisällä akuutista sydäninfarktista, ja parantavan systolista toimintaa onnistuneen primaarisen angioplastian jälkeen potilailla, joilla on vakava vasemman kammion toimintahäiriö [28].

GLP-1-mimeetin suoralla antamisella on tehty paljon työtä, mutta kliinisessä käytännössä potilaan toistuvien ihonalaisten injektioiden siedettävyys rajoittaa käyttöä diabeteksen alkuvaiheessa. DPP-IV:n eston roolia verisuonitoimintoihin on tähän mennessä tutkittu vain vähän. On kohtuullista olettaa, että DPP-IV:n estäjien ("gliptiinien") vaikutukset eivät ole yhtä vaikuttavia kuin suoran GLP-1:n antaminen, koska GLP-1:n tasot ovat alhaisemmat, mutta pidemmän aikavälin hoito on kuitenkin siedettävämpää ja hyväksyttävämpää. yksinkertaisen oraalisen annon ja hyvän sivuvaikutusprofiilin ansiosta. Siksi on ratkaisevan tärkeää määrittää, saavatko nämä aineet aikaan kliinisesti merkittäviä parannuksia verisuonten toiminnassa ja siten vaimentamaan insuliiniresistenssin havaittua väistämätöntä kardiovaskulaarista heikkenemistä, mikä välttämättä muuttaisi nykyisiä lääkkeiden määräämisreittejä ja ohjeita.

Opintokysymys

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia DPP-IV:n estäjän vildagliptiinin vaikutuksia useisiin makro- ja mikrovaskulaarisiin parametreihin. Erityisiä testattavia hypoteeseja ovat:

1. Lisääntynyt inkretiiniaktiivisuus DPP-IV:n estäjän vildagliptiini alentaa kapillaaripainetta ja parantaa mikrovaskulaarista toimintaa (ihon maksimaalinen mikrovaskulaarinen verenkierto, endoteeliriippuvainen ja riippumaton toiminta) insuliiniresistenteillä henkilöillä.
2. parantunut mikrovaskulaarinen toiminta, johon liittyy makulan paksuuden väheneminen (vähentämällä makulaturvotusta) ja mikroalbuminuriaa, jotka ovat varhaisen diabeettisen retinopatian ja vastaavasti munuaisten vajaatoiminnan korvikkeita.
3. Vildagliptiinin anto parantaa makrovaskulaarista toimintaa (virtausvälitteistä laajentumista ja valtimoiden jäykkyyttä) insuliiniresistenteillä henkilöillä.