肥満誘発性糸球体過剰濾過に対するアセタゾラミドとフロセミドの効果

背景 産業界における死亡原因のほぼ半分は、心血管 (CV) 疾患によるものです。 心血管疾患の主な危険因子のうち 2 つは、過去数十年の間にはるかに蔓延し、21 世紀には流行の次元に達しました: 高血圧と肥満です。 2003 年から 2004 年にかけて、米国の成人人口の 66% が 25 を超えるボディマス指数 (BMI) を持ち、32% が 30 を超える BMI を持っていました。 2 つの条件は、減量が血圧の低下と関連しているという事実によって裏付けられています。

腎臓による塩の保持は、肥満における高血圧の病因に関与する重要なメカニズムの 1 つです。 動物モデルとヒトでの研究は、肥満の尿細管で増加した塩の再吸収が起こることを示しました. 肥満で発生するもう 1 つの腎機能異常は糸球体過剰濾過であり、腎血漿流量 (RPF) の増加と糸球体濾過率 (GFR) が正常レベルの 2 倍まで増加することを特徴とします。 これらの機能異常の構造的基盤は、腎肥大と糸球体肥大です。

これらの機能的および構造的異常は、有害な結果をもたらします。

1. 尿中アルブミン排泄の増加。 心血管疾患の重要な危険因子である微量アルブミン尿症は、肥満の被験者で高い有病率を示します。
2. 限局性分節性糸球体硬化症、いわゆる肥満関連糸球体症の発症リスクの増加。 この病気の発生率は、米国では 15 年間で 10 倍になりました。
3. 主に肥満が原因ではない腎疾患における慢性腎不全の進行率の増加。 何らかの原因による最初の糸球体の損傷に続いて、機能している残存糸球体の数が減少します。 これらの残存糸球体の単一ネフロン濾過速度の結果としての代償的な増加は、肥満とは関係のない腎臓病におけるさらなる糸球体損傷につながります 。 慢性腎損傷を伴う肥満では、肥満に関連する過剰濾過が、一次傷害の原因に関係なく、残存ネフロンの単一ネフロン GFR の代償性増強を増幅し、糸球体損傷を悪化させます。

これらの異常の臨床的関連性は、肥満者の末期腎疾患を発症するリスクの急激な増加に反映されています。 この相対リスクは、糖尿病、高血圧、脂質異常症などの交絡因子とは別に、肥満の重症度に応じて 3 ～ 5 です。

肥満の慢性腎臓病 (CKD) の病因における過剰濾過の役割を考慮すると、薬理学的手段による過剰濾過の減弱は、慢性腎不全の発症と進行を遅らせる可能性があります。 利用可能なツールの 1 つは、尿細管球体フィードバック (TGF) をアクティブにすることです。 尿細管糸球体フィードバック (TGF) は、尿細管流量の変化によって誘発される GFR の変化を指します。 黄斑 DENSA へのクロライドの送達が増加すると、GFR が減少し、黄斑 DENSA に送達される尿細管の流量が減少します。 近位尿細管に作用する利尿剤であるアセタゾラミドを投与することによって、黄斑ＤＥＮＳＡへのクロライド送達の増加を得ることができる。 我々は以前、肥満の被験者にアセタゾラミドを投与すると糸球体の過剰濾過が減弱することを示した。

本研究の目的は、GFR に対するアセタゾラミドの効果が特異的であり、その利尿効果によるものではないことを示すことです。 TGF を活性化しない利尿剤であるフロセミドが肥満患者の GFR および RPF に及ぼす影響を、アセタゾラミドと比較して検討します。

方法:

ナトリウム摂取量の評価のために、腎機能検査研究の前の週に 24 時間の尿収集が行われます。

肥満の被験者：無作為化二重盲検クロスオーバー制御デザインが使用されます。 2つの腎機能研究が行われます.1つは静脈内フロセミドの前後、2つ目は静脈内アセタゾラミドの前後です。 被験者は、腎機能検査の前日の22.00に300 mgの炭酸リチウムを受け取ります。 就寝時に250mlの水を飲むように指示されます。 腎機能検査は、午前 7 時に 250 ml の水を飲むことを除いて、10 時間の絶食後、午前 8 時に開始します。 クリアランスマーカーの注入および採血のために静脈内カテーテルを各上肢に配置する。 尿素、クレアチニン、タンパク質、グルコース、電解質、血液ガス、インスリン、レニン、アルドステロン、Hba1c、CBC の採血後。 イヌリン (50 mg/kg) および p-アミノ馬尿酸 (8 mg/kg) のプライミング用量を投与し、200 ～ 300 ml の p.o 水負荷を与えます。 その後、イヌリンとp-アミノ馬尿酸を持続的に注入します。 最初の 60 分後、自発的な排尿によって 30 ～ 40 分の正確なタイミングで 8 回の採尿が行われます。 末梢静脈血を採取して、各尿収集をまとめます。 動脈圧は、トレーニングを受けた観察者が仰臥位で 30 分間安静にした後、電子オシロメトリック血圧測定装置を使用して測定します。 カフは、腕の直径に合わせて適切なサイズにし、腕を心臓の高さに配置します。 研究中に少なくとも8回の測定が行われ、各測定は3回の測定値の平均です。 最初の 4 回の採尿後、参加者は静脈内フロセミド 2 mg/5 分または静脈内アセタゾラミド 5 mg/kg/5 分を受け取ります。 その後、さらに4回の採尿が行われます。 被験者は、最初の研究中にフロセミドまたはアセタゾラミドのいずれかを受け取るように無作為化されます。 2 番目の研究は、最初の研究中に投与されなかった薬物を使用して、最初の研究の 1 ～ 2 週間後に実行されます。

体重が正常な被験者：利尿薬を投与せずに腎機能の測定を受けます（1回の腎機能研究、肥満被験者と同じプロトコル、4回の採尿のみ）。

検査手順: イヌリンおよび p-アミノ馬尿酸の血漿および尿中濃度は比色法で分析されます。血清および尿中のリチウムが測定されます。 尿中微量アルブミンは、競合的化学発光酵素イムノアッセイによって測定されます。

計算：ＧＦＲは、時間測定されたイヌリンクリアランスの平均値から決定され、腎血漿流量（ＲＰＦ）は、時間測定されたｐ－アミノ馬尿酸クリアランスの平均値から決定される。 リチウムの排泄分画 (FE Li) は、2 回の尿収集を使用して、リチウムクリアランス / GFR として計算されます。 FE Li は、これら 2 つの測定値の平均値として決定されます。 統計分析: グループ間の差の有意性は、対応のあるおよび対応のない両側スチューデントの t 検定によって評価されます。 スチューデントの t 検定は、対数変換後に非正規分布データ (アルブミン排泄率およびリチウム排泄率) に適用されます。 P < 0.05 は有意と見なされます。 フロセミドによる治療に対する応答は、ANOVAを使用してアセタゾラミドによる治療に対する応答と比較されます。