Wpływ acetazolamidu i furosemidu na hiperfiltrację kłębuszkową wywołaną otyłością

WPROWADZENIE Prawie połowa przyczyn zgonów w świecie uprzemysłowionym to choroby sercowo-naczyniowe (CV). Dwa z głównych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych stały się znacznie bardziej rozpowszechnione w ostatnich dziesięcioleciach, osiągając rozmiary epidemii w XXI wieku: nadciśnienie i otyłość. W latach 2003-2004 66% dorosłej populacji USA miało wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 25, a 32% miało BMI powyżej 30. Nadciśnienie tętnicze występuje częściej u osób otyłych niż u szczupłych. Związek przyczynowo-skutkowy między tymi za dwoma warunkami przemawia fakt, że utrata masy ciała wiąże się ze spadkiem ciśnienia krwi.

Zatrzymywanie soli w nerkach jest jednym z ważnych mechanizmów zaangażowanych w patogenezę nadciśnienia tętniczego w otyłości. Badania na modelach zwierzęcych i na ludziach wykazały, że w kanalikach otyłych dochodzi do zwiększonego wchłaniania zwrotnego soli. Inną nieprawidłowością czynności nerek występującą w otyłości jest hiperfiltracja kłębuszkowa, charakteryzująca się zwiększonym przepływem osocza przez nerki (RPF) i zwiększonym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) nawet dwukrotnie w stosunku do normy. Podstawą strukturalną tych nieprawidłowości czynnościowych jest przerost nerek i powiększenie kłębuszków nerkowych.

Te funkcjonalne i strukturalne nieprawidłowości mają szkodliwe konsekwencje:

1. Zwiększone wydalanie albumin z moczem. Mikroalbuminuria, ważny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, występuje często u osób otyłych.
2. Zwiększone ryzyko rozwoju ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych, tzw. glomerulopatii związanej z otyłością. Częstość występowania tej choroby w USA wzrosła 10-krotnie w ciągu 15 lat.
3. Zwiększone tempo progresji przewlekłej niewydolności nerek w chorobach nerek, które nie są pierwotnie spowodowane otyłością. Po początkowym uszkodzeniu kłębuszków z jakiejkolwiek przyczyny, liczba pozostałych funkcjonujących kłębuszków zmniejsza się. Wynikający z tego kompensacyjny wzrost szybkości filtracji pojedynczego nefronu tych pozostałych kłębuszków nerkowych prowadzi do dalszego uszkodzenia kłębuszków nerkowych w chorobie nerek niezwiązanej z otyłością. U osób otyłych z przewlekłym uszkodzeniem nerek hiperfiltracja związana z otyłością wzmacnia kompensacyjne zwiększenie GFR pojedynczych nefronów pozostałych nefronów, pogarszając w ten sposób uszkodzenie kłębuszków nerkowych, niezależnie od przyczyny pierwotnego urazu.

Kliniczne znaczenie tych nieprawidłowości znajduje odzwierciedlenie w gwałtownym wzroście ryzyka rozwoju schyłkowej niewydolności nerek u osób otyłych. To względne ryzyko, niezależnie od czynników zakłócających, takich jak cukrzyca, nadciśnienie i dyslipidemia, wynosi od 3 do 5, w zależności od ciężkości otyłości.

Biorąc pod uwagę rolę hiperfiltracji w patogenezie przewlekłej choroby nerek (PChN) u osób otyłych, zmniejszenie hiperfiltracji środkami farmakologicznymi może spowolnić rozwój i progresję przewlekłej niewydolności nerek. Jednym z dostępnych narzędzi jest aktywacja cewkowo-kłębuszkowego sprzężenia zwrotnego (TGF). Sprzężenie zwrotne kanalikowo-kłębuszkowe (TGF) odnosi się do zmian GFR, które mogą być wywołane przez zmiany natężenia przepływu w kanalikach. Zwiększenie dostarczania chlorków do plamki żółtej DENSA skutkuje zmniejszeniem GFR, co skutkuje zmniejszeniem natężenia przepływu rurkowego dostarczanego do plamki żółtej DENSA. Zwiększenie dostarczania chlorków do plamki żółtej DENSA można uzyskać podając acetazolamid, środek moczopędny działający na kanaliki proksymalne. Wcześniej wykazaliśmy, że podawanie acetazolamidu osobom otyłym powoduje osłabienie hiperfiltracji kłębuszkowej.

Celem niniejszej pracy jest wykazanie, że wpływ acetazolamidu na GFR jest specyficzny, a nie wynikający z jego działania moczopędnego. Zbadamy wpływ furosemidu, diuretyku, który nie aktywuje TGF, na GFR i RPF u osób otyłych w porównaniu z acetazolamidem.

Metody:

W tygodniu poprzedzającym badania czynności nerek w celu oceny spożycia sodu zostanie przeprowadzona 24-godzinna zbiórka moczu.

Osoby otyłe: Zastosowany zostanie randomizowany, podwójnie ślepy, kontrolowany projekt krzyżowy. Zostaną przeprowadzone dwa badania czynności nerek: jedno przed i po dożylnym podaniu furosemidu, a drugie przed i po dożylnym podaniu acetazolamidu. Badani otrzymają 300 mg węglanu litu o godzinie 22.00 na dzień przed badaniem czynności nerek. Zostaną poinstruowani, aby wypić 250 ml wody przed snem. Badania czynności nerek rozpoczną się o godzinie 08:00 po 10-godzinnym poście, z wyjątkiem wypicia 250 ml wody o godzinie 07:00. Cewniki dożylne zostaną umieszczone w każdej kończynie górnej w celu infuzji znaczników klirensu i pobrania krwi. Po pobraniu krwi na mocznik, kreatyninę, białka, glukozę, elektrolity, gazometrię, insulinę, reninę, aldosteron, Hba1c, CBC. Zostanie podana dawka pierwotna inuliny (50 mg/kg) i kwasu p-aminohipurowego (8 mg/kg) oraz zostanie podany 200-300 ml porcji wody doustnej. Następnie inulina i kwas p-aminohipurowy będą podawane w ciągłym wlewie. Po pierwszych 60 minutach, poprzez samoistne oddanie moczu, uzyska się 8 dokładnie zaplanowanych zbiórek moczu trwających od 30 do 40 minut. Krew z żył obwodowych zostanie pobrana w celu uchwycenia każdej zbiórki moczu. Ciśnienie tętnicze będzie mierzone przez przeszkolonego obserwatora, po 30 minutach odpoczynku w pozycji leżącej, za pomocą elektronicznego oscylometrycznego urządzenia do pomiaru ciśnienia krwi. Mankiet będzie odpowiednio dobrany do średnicy ramienia i ramienia ustawionego na wysokości serca. Podczas badania zostanie wykonanych co najmniej 8 pomiarów, przy czym każdy pomiar będzie średnią z 3 odczytów. Po pierwszych 4 zaplanowanych zbiórkach moczu uczestnicy otrzymają dożylnie furosemid 2 mg/5 min lub dożylny acetazolamid 5 mg/kg/5 min. Następnie zostaną przeprowadzone cztery inne pobrania moczu. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania podczas pierwszego badania furosemidu lub acetazolamidu. Drugie badanie zostanie przeprowadzone po jednym lub dwóch tygodniach od pierwszego badania z użyciem leku, którego nie podawano podczas pierwszego badania.

Pacjenci z prawidłową masą ciała: zostaną poddani pomiarowi czynności nerek bez podawania leków moczopędnych (jedno badanie czynności nerek, taki sam protokół jak u osób otyłych, tylko z 4 zbiórkami moczu).

Procedury laboratoryjne: Badania stężeń inuliny i kwasu p-aminohipurowego w osoczu iw moczu zostaną przeprowadzone metodami kolorymetrycznymi. Oznaczone zostanie stężenie litu w surowicy iw moczu. Mikroalbumina w moczu zostanie oznaczona za pomocą kompetycyjnego testu immunologicznego zawierającego enzym chemiluminescencyjny.

Obliczenia: GFR zostanie wyznaczony ze średniej wartości dla czasowych klirensów inuliny, a nerkowy przepływ osocza (RPF) - ze średniej wartości dla czasowych klirensów p-aminohipuranu. Ułamkowe wydalanie litu (FE Li) zostanie obliczone jako klirens litu / GFR, przy użyciu dwóch okresowych zbiórek moczu. FE Li zostanie określone jako średnia wartość dla tych dwóch pomiarów. Analiza statystyczna: Istotność różnic między grupami zostanie oceniona za pomocą dwustronnego testu t-Studenta dla par i niesparowanych par. Test t-Studenta zostanie zastosowany do danych o rozkładzie innym niż normalny (szybkość wydalania albumin i ułamkowe wydalanie litu) po transformacji logarytmicznej. P<0,05 zostanie uznane za istotne. Odpowiedź na leczenie furosemidem zostanie porównana z odpowiedzią na leczenie acetazolamidem przy użyciu ANOVA.