Effekt av acetazolamid og furosemid på fedme-indusert glomerulær hyperfiltrering

BAKGRUNN Nesten halvparten av dødsårsakene i industriverdenen skyldes kardiovaskulær (CV) sykdom. To av de viktigste risikofaktorene for CV-sykdom har blitt mye mer utbredt i løpet av de siste tiårene, og nådde epidemiske dimensjoner i det 21. århundre: hypertensjon og fedme. I 2003-2004 hadde 66 % av den voksne befolkningen i USA en kroppsmasseindeks (BMI) over 25, mens 32 % hadde en BMI over 30. Hypertensjon er mer utbredt hos overvektige enn hos magre personer. Årsak- og virkningsforholdet mellom disse to forhold støttes av det faktum at vekttap er assosiert med en reduksjon i blodtrykket.

Saltretensjon av nyrene er en av de viktige mekanismene som er involvert i patogenesen av hypertensjon ved fedme. Studier i dyremodeller og på mennesker viste at økt saltreabsorpsjon skjer i tubuli ved fedme. En annen nyrefunksjonell abnormitet som oppstår ved fedme er glomerulær hyperfiltrering, karakterisert ved økt renal plasmastrøm (RPF) og økt glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) opp til det dobbelte av det normale nivået. Det strukturelle grunnlaget for disse funksjonelle abnormitetene er nyrehypertrofi og glomerulær utvidelse.

Disse funksjonelle og strukturelle abnormitetene har skadelige konsekvenser:

1. Økt utskillelse av albumin i urin. Mikroalbuminuri, en viktig risikofaktor for CV-sykdom, har en høy prevalens hos overvektige personer.
2. Økt risiko for utvikling av fokal segmentell glomerulosklerose, såkalt overvektrelatert glomerulopati. Forekomsten av denne sykdommen har multiplisert 10 ganger i løpet av 15 år i USA.
3. Økt progresjonshastighet av kronisk nyresvikt ved nyresykdom som ikke primært er forårsaket av fedme. Etter initial glomerulær skade uansett årsak, reduseres antallet gjenværende fungerende glomeruli. Den påfølgende kompenserende økningen i enkelt nefronfiltreringshastighet av disse gjenværende glomeruli fører til ytterligere glomerulær skade ved nyresykdom som ikke er relatert til fedme. Hos overvektige med kronisk nyreskade forsterker den fedmerelaterte hyperfiltreringen den kompensatoriske økningen i enkelt nefron GFR av gjenværende nefroner, og forverrer dermed glomerulær skade, uavhengig av årsaken til den primære fornærmelsen.

Den kliniske relevansen av disse abnormitetene gjenspeiles i den kraftige økningen i risikoen for å utvikle nyresykdom i sluttstadiet hos overvektige. Denne relative risikoen, uavhengig av konfounders som diabetes mellitus, hypertensjon og dyslipidemi, er 3 til 5 avhengig av alvorlighetsgraden av fedme.

Tatt i betraktning hyperfiltreringens rolle i patogenesen av kronisk nyresykdom (CKD) hos overvektige, kan demping av hyperfiltrering med farmakologiske midler bremse utviklingen og progresjonen av kronisk nyresvikt. Et av verktøyene som er tilgjengelige er å aktivere tubuloglomerulær tilbakemelding (TGF). Tubuloglomerulær tilbakemelding (TGF) refererer til endringene i GFR som kan induseres av endringer i rørformet strømningshastighet. En økning i leveringen av klorid til Macula DENSA resulterer i en reduksjon i GFR, noe som resulterer i en reduksjon i den rørformede strømningshastigheten levert til Macula DENSA. En økning i kloridtilførsel til Macula DENSA kan oppnås ved å administrere acetazolamid, et vanndrivende middel som virker på den proksimale tubuli. Vi har tidligere vist at administrering av acetazolamid til overvektige personer resulterer i svekkelse av glomerulær hyperfiltrering.

Målet med denne studien er å vise at effekten av acetazolamid på GFR er spesifikk og ikke på grunn av dens vanndrivende effekt. Vi vil studere effekten av furosemid, et vanndrivende middel som ikke aktiverer TGF, på GFR og RPF hos overvektige personer sammenlignet med acetazolamid.

Metoder:

En 24-timers urinsamling vil bli utført i løpet av uken før nyrefunksjonsteststudiene for vurdering av natriuminntak.

Overvektige personer: En randomisert dobbeltblind crossover-kontrollert design vil bli brukt. To nyrefunksjonsstudier vil bli utført: en før og etter intravenøs furosemid og den andre før og etter intravenøs acetazolamid. Forsøkspersonene vil få 300 mg litiumkarbonat kl. 22.00 dagen før nyrefunksjonstestene. De vil bli bedt om å drikke 250 ml vann ved sengetid. Nyrefunksjonstester vil starte kl. 08.00 etter en 10-timers faste, bortsett fra en drink med 250 ml vann kl. 07.00. Intravenøse katetre vil bli plassert i hver øvre lem for infusjon av klaringsmarkører og blodprøvetaking. Etter blodprøvetaking for urea, kreatinin, proteiner, glukose, elektrolytter, blodgasser, insulin, renin, aldosteron, Hba1c, CBC. En primingdose av inulin (50 mg/kg) og p-aminohippursyre (8 mg/kg) vil bli administrert og en 200-300 ml p.o vannmengde vil bli gitt. Deretter vil inulin og p-aminohippursyre infunderes kontinuerlig. Etter de første 60 minuttene vil 8 nøyaktig tidsbestemte urinsamlinger på 30 til 40 minutter oppnås ved spontan tømming. Perifert veneblod vil bli tappet for å passe hver urinsamling. Arterielt trykk vil bli målt av en trent observatør, etter 30 minutters hvile i ryggleie, ved hjelp av en elektronisk oscillometrisk blodtrykksmåler. Mansjetten vil ha passende størrelse til armens diameter og armen plassert på hjertenivå. Minst 8 målinger vil bli utført i løpet av studien, hver måling er gjennomsnittet av 3 avlesninger. Etter de første 4 tidsbestemte urinsamlingene vil deltakerne få intravenøs furosemid 2 mg/5 min eller intravenøs acetazolamid 5 mg/kg/5 min. Fire andre ganger vil urinprøvetaking bli utført deretter. Forsøkspersoner vil bli randomisert til å motta enten furosemid eller acetazolamid i løpet av den første studien. Den andre studien vil bli utført en til to uker etter den første studien, med stoffet som ikke ble administrert under den første studien.

Personer med normal kroppsvekt: vil gjennomgå måling av nyrefunksjon uten administrering av diuretika (én nyrefunksjonsstudie, samme protokoll som overvektige personer, med kun 4 urinsamlinger).

Laboratorieprosedyrer: Plasma- og urinkonsentrasjoner av inulin og p-aminohippursyre vil bli analysert med kolorimetriske metoder. Litium i serum og urin vil bli målt. Urin mikroalbumin vil bli bestemt ved konkurrerende kjemiluminescerende enzym immunoassay.

Beregninger: GFR vil bli bestemt fra gjennomsnittsverdien for de tidsbestemte inulinclearances, og renal plasma flow (RPF) - fra gjennomsnittsverdien for de tidsbestemte p-aminohippuratclearances. Den fraksjonerte utskillelsen av litium (FE Li) vil bli beregnet som litiumclearance/GFR, ved bruk av to tidsbestemte urinsamlinger. FE Li vil bli bestemt som gjennomsnittsverdien for disse to målingene Statistisk Analyse: Betydningen av forskjeller mellom grupper vil bli evaluert ved paret og uparet to-halet Students t-test. Studentens t-test vil bli brukt på ikke-normalfordelte data (albuminutskillelseshastighet og fraksjonert litiumutskillelse) etter logtransformasjon. P<0,05 vil anses som signifikant. Responsen på behandling med furosemid vil bli sammenlignet med responsen på behandling med acetazolamid ved bruk av ANOVA.