비만 유발 사구체 과여과에 대한 Acetazolamide와 Furosemide의 효과

배경 산업계에서 사망 원인의 거의 절반이 심혈관(CV) 질병으로 인한 것입니다. 심혈관 질환의 두 가지 주요 위험 요소는 지난 수십 년 동안 훨씬 더 널리 퍼져 21세기에는 유행성 수준에 이르렀습니다. 바로 고혈압과 비만입니다. 2003-2004년 미국 성인 인구의 66%가 체질량 지수(BMI)가 25 이상이었고 32%는 BMI가 30 이상이었습니다. 두 가지 조건은 체중 감소가 혈압 감소와 관련이 있다는 사실에 의해 뒷받침됩니다.

신장에 의한 염 보유는 비만에서 고혈압의 병인과 관련된 중요한 메커니즘 중 하나입니다. 동물 모델과 인간을 대상으로 한 연구에서 비만의 세뇨관에서 염 재흡수가 증가하는 것으로 나타났습니다. 비만에서 발생하는 또 다른 신장 기능 이상은 사구체과여과증으로, 신장 혈장 흐름(RPF)이 증가하고 사구체 여과율(GFR)이 정상 수준의 2배까지 증가하는 것이 특징입니다. 이러한 기능적 이상에 대한 구조적 기초는 신장 비대와 사구체 비대입니다.

이러한 기능적 및 구조적 이상은 해로운 결과를 초래합니다.

1. 소변 알부민 배설 증가. 심혈관 질환의 중요한 위험 인자인 미세알부민뇨는 비만 환자에서 높은 유병률을 보입니다.
2. 소위 비만 관련 사구체병증이라고 하는 국소 분절성 사구체 경화증 발병 위험 증가. 이 질병의 발병률은 미국에서 15년 이내에 10배로 증가했습니다.
3. 주로 비만이 원인이 아닌 신장 질환에서 만성 신부전의 진행 속도 증가. 어떤 원인으로든 초기 사구체 손상 후 남아 있는 기능을 하는 사구체의 수가 감소합니다. 결과적으로 이러한 잔여 사구체의 단일 네프론 여과율의 보상적 증가는 비만과 관련이 없는 신장 질환에서 추가 사구체 손상을 초래합니다. 만성 신장 손상이 있는 비만 환자에서 비만 관련 과여과는 잔여 네프론의 단일 네프론 GFR에서 보상적 증가를 증폭시켜 일차 손상의 원인에 관계없이 사구체 손상을 악화시킵니다.

이러한 이상의 임상적 관련성은 비만에서 말기 신질환 발병 위험의 급격한 증가에 반영됩니다. 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증과 같은 교란변수와는 별개로 이 상대 위험도는 비만의 중증도에 따라 3~5입니다.

비만에서 만성 신장 질환(CKD)의 병인에서 과여과의 역할을 고려할 때, 약리학적 수단에 의한 과여과의 감쇠는 만성 신부전의 발생 및 진행을 늦출 수 있습니다. 사용 가능한 도구 중 하나는 tubuloglomerular 피드백(TGF)을 활성화하는 것입니다. 세뇨관 사구체 피드백(TGF)은 세뇨관 유속의 변화에 ​​의해 유발될 수 있는 GFR의 변화를 말합니다. 황반 DENSA로의 염화물 전달이 증가하면 GFR이 감소하여 황반 DENSA로 전달되는 관형 유속이 감소합니다. 황반 DENSA로의 염화물 전달 증가는 근위세뇨관에 작용하는 이뇨제인 아세타졸아미드를 투여하여 얻을 수 있습니다. 우리는 이전에 비만 환자에게 acetazolamide를 투여하면 사구체과 여과가 약화된다는 것을 보여주었습니다.

본 연구의 목적은 GFR에 대한 acetazolamide의 효과가 특이적이고 이뇨 효과 때문이 아님을 보여주는 것입니다. TGF를 활성화시키지 않는 이뇨제인 furosemide가 acetazolamide와 비교하여 비만 환자의 GFR 및 RPF에 미치는 영향을 연구할 것입니다.

행동 양식:

24시간 소변 수집은 나트륨 섭취 평가를 위한 신장 기능 검사 연구 전 주 동안 수행됩니다.

비만 대상자: 무작위 이중 맹검 교차 제어 설계가 사용됩니다. 두 가지 신장 기능 연구가 수행될 것입니다: 하나는 푸로세마이드 정맥주사 전과 후, 두 번째는 아세타졸라마이드 정맥주사 전과 후입니다. 피험자는 신기능 검사 전날 22:00에 탄산리튬 300mg을 투여받습니다. 그들은 취침 시간에 250ml의 물을 마시도록 지시받을 것입니다. 신기능 검사는 오전 07시에 물 250ml를 마시는 것을 제외하고 10시간 금식 후 오전 8시에 시작한다. 클리어런스 마커 주입 및 혈액 샘플링을 위해 각 상지에 정맥 카테터를 배치합니다. 요소, 크레아티닌, 단백질, 포도당, 전해질, 혈액 가스, 인슐린, 레닌, 알도스테론, Hba1c, CBC에 대한 혈액 샘플링 후. 이눌린(50mg/kg) 및 p-아미노히푸르산(8mg/kg)의 프라이밍 용량이 투여되고 200-300ml의 수분 부하가 주어질 것입니다. 그 후 이눌린과 p-아미노히푸르산을 지속적으로 주입합니다. 처음 60분 후, 자발적인 배뇨를 통해 30~40분의 정확한 시간에 8회 소변을 채집합니다. 말초 정맥혈을 채취하여 각 소변 수집을 분류합니다. 전자 오실로메트릭 혈압 측정 장치를 사용하여 앙와위 자세로 30분간 휴식을 취한 후 숙련된 관찰자가 동맥압을 측정합니다. 커프는 팔의 직경과 심장 높이에 위치한 팔의 크기에 맞게 적절하게 조정됩니다. 연구 중에 최소 8회 측정이 수행되며, 각 측정은 3회 판독의 평균입니다. 처음 4회 소변 수집 후 참가자는 푸로세마이드 2mg/5분 정맥 주사 또는 아세타졸아미드 5mg/kg/5분 정맥 주사를 받습니다. 그 후 4번의 다른 소변 수집이 수행됩니다. 피험자는 첫 번째 연구 동안 푸로세마이드 또는 아세타졸아마이드를 받도록 무작위 배정됩니다. 두 번째 연구는 첫 번째 연구에서 투여하지 않은 약물을 사용하여 첫 번째 연구 후 1~2주 후에 수행됩니다.

정상 체중을 가진 피험자: 이뇨제를 투여하지 않고 신장 기능을 측정합니다(신기능 연구 1회, 비만 피험자와 동일한 프로토콜, 4회 소변 수집만).

실험실 절차: 이눌린과 p-아미노히푸르산의 혈장 및 소변 농도는 비색 방법으로 분석됩니다. 혈청 및 소변의 리튬이 측정됩니다. 소변 마이크로알부민은 경쟁적 화학발광 효소 면역측정법에 의해 결정됩니다.

계산: GFR은 시한 이눌린 청소율의 평균값과 신장 혈장 흐름(RPF) - 시한 p-아미노히푸레이트 청소율의 평균값으로부터 결정됩니다. 리튬 배설 분율(FE Li)은 2회 소변 수집을 사용하여 리튬 청소율/GFR로 계산됩니다. FE Li는 이 두 측정에 대한 평균값으로 결정됩니다. 통계 분석: 그룹 간 차이의 중요성은 쌍 및 쌍이 없는 양측 스튜던트 t-테스트로 평가됩니다. Student's t-test는 로그 변환 후 비정규 분포 데이터(알부민 배설률 및 부분 리튬 배설량)에 적용됩니다. P<0.05는 유의한 것으로 간주됩니다. 푸로세미드 치료에 대한 반응은 ANOVA를 사용하여 아세타졸아미드 치료에 대한 반응과 비교될 것입니다.