Wirkung von Acetazolamid und Furosemid auf die durch Fettleibigkeit induzierte glomeruläre Hyperfiltration

HINTERGRUND Fast die Hälfte der Todesursachen in der Industriewelt sind auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CV) zurückzuführen. Zwei der Hauptrisikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen haben sich in den letzten Jahrzehnten stark verbreitet und erreichen im 21. Jahrhundert epidemische Ausmaße: Bluthochdruck und Fettleibigkeit. In den Jahren 2003-2004 hatten 66 % der erwachsenen US-Bevölkerung einen Body-Mass-Index (BMI) von über 25, während 32 % einen BMI von über 30 hatten zwei Bedingungen wird durch die Tatsache unterstützt, dass Gewichtsverlust mit einem Abfall des Blutdrucks einhergeht.

Die Salzretention durch die Niere ist einer der wichtigen Mechanismen, die an der Pathogenese von Bluthochdruck bei Fettleibigkeit beteiligt sind. Studien in Tiermodellen und am Menschen zeigten, dass es bei Adipositas zu einer erhöhten Salzrückresorption in den Tubuli kommt. Eine weitere Nierenfunktionsstörung, die bei Adipositas auftritt, ist die glomeruläre Hyperfiltration, die durch einen erhöhten renalen Plasmafluss (RPF) und eine erhöhte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bis zum Doppelten des normalen Niveaus gekennzeichnet ist. Die strukturelle Grundlage dieser funktionellen Anomalien ist Nierenhypertrophie und glomeruläre Vergrößerung.

Diese funktionellen und strukturellen Anomalien haben schädliche Folgen:

1. Erhöhte Albuminausscheidung im Urin. Mikroalbuminurie, ein wichtiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, hat eine hohe Prävalenz bei adipösen Personen.
2. Erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer fokalen segmentalen Glomerulosklerose, der sogenannten Adipositas-assoziierten Glomerulopathie. Die Inzidenz dieser Krankheit hat sich in den USA innerhalb von 15 Jahren verzehnfacht.
3. Erhöhte Progressionsrate der chronischen Niereninsuffizienz bei Nierenerkrankungen, die nicht primär durch Adipositas verursacht werden. Nach einer anfänglichen glomerulären Schädigung jeglicher Ursache nimmt die Anzahl der verbleibenden funktionsfähigen Glomeruli ab. Die daraus resultierende kompensatorische Erhöhung der Filtrationsrate einzelner Nephrone dieser verbliebenen Glomeruli führt zu weiteren glomerulären Schäden bei Nierenerkrankungen, die nicht mit Fettleibigkeit zusammenhängen. Bei Adipositas mit chronischem Nierenschaden verstärkt die mit Adipositas verbundene Hyperfiltration die kompensatorische Erhöhung der einzelnen Nephron-GFR von verbleibenden Nephronen und verschlimmert somit den glomerulären Schaden, unabhängig von der Ursache der primären Schädigung.

Die klinische Relevanz dieser Anomalien spiegelt sich in dem starken Anstieg des Risikos für die Entwicklung einer Nierenerkrankung im Endstadium bei übergewichtigen Personen wider. Dieses relative Risiko liegt unabhängig von Confoundern wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Dyslipidämie bei 3 bis 5, je nach Schweregrad der Adipositas.

In Anbetracht der Rolle der Hyperfiltration bei der Pathogenese der chronischen Nierenerkrankung (CKD) bei Fettleibigen kann die Abschwächung der Hyperfiltration durch pharmakologische Mittel die Entwicklung und das Fortschreiten einer chronischen Niereninsuffizienz verlangsamen. Eines der verfügbaren Werkzeuge ist die Aktivierung des tubuloglomerulären Feedbacks (TGF). Tubuloglomeruläres Feedback (TGF) bezieht sich auf die Veränderungen der GFR, die durch Änderungen der tubulären Flussrate induziert werden können. Eine Erhöhung der Abgabe von Chlorid an die Macula DENSA führt zu einer Verringerung der GFR, was zu einer Abnahme der an die Macula DENSA abgegebenen tubulären Flussrate führt. Eine Erhöhung der Chloridabgabe an die Macula DENSA kann durch Verabreichung von Acetazolamid, einem Diuretikum, das auf den proximalen Tubulus wirkt, erreicht werden. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Verabreichung von Acetazolamid an fettleibige Personen zu einer Abschwächung der glomerulären Hyperfiltration führt.

Das Ziel der vorliegenden Studie ist es zu zeigen, dass die Wirkung von Acetazolamid auf die GFR spezifisch ist und nicht auf seiner diuretischen Wirkung beruht. Wir werden die Wirkungen von Furosemid, einem Diuretikum, das TGF nicht aktiviert, auf GFR und RPF bei übergewichtigen Personen im Vergleich zu Acetazolamid untersuchen.

Methoden:

Eine 24-Stunden-Urinsammlung wird in der Woche vor den Nierenfunktionsteststudien zur Beurteilung der Natriumaufnahme durchgeführt.

Übergewichtige Probanden: Es wird ein randomisiertes, doppelblindes, kontrolliertes Crossover-Design verwendet. Es werden zwei Nierenfunktionsstudien durchgeführt: eine vor und nach intravenöser Gabe von Furosemid und die zweite vor und nach intravenöser Acetazolamid-Gabe. Die Probanden erhalten am Tag vor den Nierenfunktionstests um 22.00 Uhr 300 mg Lithiumcarbonat. Sie werden angewiesen, vor dem Schlafengehen 250 ml Wasser zu trinken. Die Nierenfunktionstests beginnen um 08:00 Uhr nach einer 10-stündigen Fastenzeit, mit Ausnahme eines Getränks von 250 ml Wasser um 07:00 Uhr. Zur Infusion von Clearance-Markern und zur Blutentnahme werden intravenöse Katheter in jede obere Extremität gelegt. Nach Blutentnahme auf Harnstoff, Kreatinin, Proteine, Glukose, Elektrolyte, Blutgase, Insulin, Renin, Aldosteron, Hba1c, CBC. Eine Anfangsdosis von Inulin (50 mg/kg) und p-Aminohippursäure (8 mg/kg) wird verabreicht und eine p.o. Wasserladung von 200–300 ml wird gegeben. Danach werden kontinuierlich Inulin und p-Aminohippursäure infundiert. Nach den ersten 60 Minuten werden 8 zeitgenaue Urinsammlungen von 30 bis 40 Minuten durch spontane Entleerung gewonnen. Peripheres venöses Blut wird entnommen, um jede Urinsammlung einzuschließen. Der Arteriendruck wird von einem geschulten Beobachter nach 30 Minuten Ruhe in Rückenlage mit einem elektronischen oszillometrischen Blutdruckmessgerät gemessen. Die Manschette wird entsprechend dem Durchmesser des Arms bemessen und der Arm auf Herzhöhe positioniert. Während der Studie werden mindestens 8 Messungen durchgeführt, wobei jede Messung der Mittelwert von 3 Messwerten ist. Nach den ersten 4 zeitgesteuerten Urinsammlungen erhalten die Teilnehmer intravenös Furosemid 2 mg/5 min oder intravenös Acetazolamid 5 mg/kg/5 min. Vier weitere Male werden danach Urinsammlungen durchgeführt. Die Probanden werden randomisiert, um während der ersten Studie entweder Furosemid oder Acetazolamid zu erhalten. Die zweite Studie wird ein bis zwei Wochen nach der ersten Studie durchgeführt, wobei das Medikament verwendet wird, das während der ersten Studie nicht verabreicht wurde.

Probanden mit normalem Körpergewicht: Unterziehen sich einer Messung der Nierenfunktion ohne Verabreichung von Diuretika (eine Nierenfunktionsstudie, dasselbe Protokoll wie bei adipösen Probanden, mit nur 4 Urinsammlungen).

Laborverfahren: Plasma- und Urinkonzentrationen von Inulin und p-Aminohippursäure werden mit kolorimetrischen Methoden analysiert. Lithium in Serum und Urin wird gemessen. Mikroalbumin im Urin wird durch einen kompetitiven chemilumineszenten Enzymimmunoassay bestimmt .

Berechnungen: Die GFR wird aus dem Durchschnittswert für die zeitgesteuerte Inulin-Clearance und der renale Plasmafluss (RPF) aus dem Durchschnittswert für die zeitgesteuerte p-Aminohippurat-Clearance bestimmt. Die fraktionierte Ausscheidung von Lithium (FE Li) wird als Lithium-Clearance/GFR unter Verwendung von zwei zeitgesteuerten Urinsammlungen berechnet. FE Li wird als Mittelwert für diese beiden Messungen bestimmt. Statistische Analyse: Die Signifikanz von Unterschieden zwischen Gruppen wird durch gepaarten und ungepaarten zweiseitigen Student's t-Test bewertet. Der Student's t-Test wird auf nicht normalverteilte Daten (Albumin-Ausscheidungsrate und fraktionierte Lithium-Ausscheidung) nach Log-Transformation angewendet. P < 0,05 wird als signifikant betrachtet. Das Ansprechen auf die Behandlung mit Furosemid wird mit dem Ansprechen auf die Behandlung mit Acetazolamid unter Verwendung von ANOVA verglichen.