Влияние ацетазоламида и фуросемида на клубочковую гиперфильтрацию, вызванную ожирением

ПРЕДПОСЫЛКИ Почти половина причин смерти в промышленно развитых странах связана с сердечно-сосудистыми (ССЗ) заболеваниями. Два основных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний стали гораздо более распространенными в последние десятилетия, достигнув масштабов эпидемии в 21 веке: гипертония и ожирение. В 2003-2004 гг. 66% взрослого населения США имели индекс массы тела (ИМТ) более 25, в то время как 32% имели ИМТ более 30. Гипертония чаще встречается у тучных людей, чем у худых. Причинно-следственная связь между этими показателями два условия подтверждает тот факт, что потеря веса связана со снижением артериального давления.

Задержка солей почками является одним из важных механизмов, участвующих в патогенезе артериальной гипертензии при ожирении. Исследования на животных моделях и у людей показали, что при ожирении в канальцах происходит повышенная реабсорбция соли. Другим нарушением функции почек, возникающим при ожирении, является гломерулярная гиперфильтрация, характеризующаяся увеличением почечного плазмотока (RPF) и увеличением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) почти в два раза по сравнению с нормальным уровнем. Структурной основой этих функциональных нарушений является гипертрофия почек и увеличение клубочков.

Эти функциональные и структурные аномалии имеют пагубные последствия:

1. Увеличение экскреции альбумина с мочой. Микроальбуминурия, важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, широко распространена у лиц с ожирением.
2. Повышен риск развития фокально-сегментарного гломерулосклероза, так называемой гломерулопатии, связанной с ожирением. Заболеваемость этим заболеванием увеличилась в 10 раз за 15 лет в США.
3. Повышенная скорость прогрессирования хронической почечной недостаточности при заболеваниях почек, не обусловленных в первую очередь ожирением. После первоначального повреждения клубочков по любой причине количество оставшихся функционирующих клубочков уменьшается. Последующее компенсаторное увеличение скорости фильтрации отдельных нефронов этих остатков клубочков приводит к дальнейшему повреждению клубочков при заболевании почек, не связанном с ожирением. При ожирении с хроническим повреждением почек гиперфильтрация, связанная с ожирением, усиливает компенсаторное увеличение СКФ одиночного нефрона остаточных нефронов, тем самым усугубляя гломерулярное повреждение, независимо от причины первичного инсульта.

Клиническая значимость этих отклонений отражается в резком повышении риска развития терминальной стадии почечной недостаточности у лиц с ожирением. Этот относительный риск, независимо от сопутствующих факторов, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия и дислипидемия, составляет от 3 до 5 в зависимости от тяжести ожирения.

Учитывая роль гиперфильтрации в патогенезе хронической болезни почек (ХБП) у лиц с ожирением, ослабление гиперфильтрации фармакологическими средствами может замедлить развитие и прогрессирование хронической почечной недостаточности. Одним из доступных инструментов является активация тубулогломерулярной обратной связи (TGF). Тубулогломерулярная обратная связь (TGF) относится к изменениям СКФ, которые могут быть вызваны изменениями канальцевой скорости потока. Увеличение поступления хлоридов в ДЭНСа желтого пятна приводит к снижению СКФ, что приводит к уменьшению скорости канальцевого потока, доставляемого в ДЭНСа макулы. Увеличение поступления хлоридов в макулу ДЭНСА может быть достигнуто введением ацетазоламида, диуретика, действующего на проксимальные канальцы. Ранее мы показали, что введение ацетазоламида субъектам с ожирением приводит к ослаблению клубочковой гиперфильтрации.

Цель настоящего исследования — показать, что влияние ацетазоламида на СКФ является специфическим и не связано с его диуретическим эффектом. Мы изучим влияние фуросемида, диуретика, который не активирует TGF, на СКФ и RPF у пациентов с ожирением по сравнению с ацетазоламидом.

Методы:

Сбор мочи за 24 часа будет проводиться в течение недели до исследования функции почек для оценки потребления натрия.

Субъекты с ожирением: будет использоваться рандомизированный двойной слепой перекрестно-контролируемый дизайн. Будет проведено два исследования функции почек: одно до и после внутривенного введения фуросемида и второе до и после внутривенного введения ацетазоламида. Субъекты получат 300 мг карбоната лития в 22:00 за день до проверки функции почек. Им будет рекомендовано выпивать 250 мл воды перед сном. Тесты функции почек начинаются в 08:00 после 10-часового голодания, за исключением приема 250 мл воды в 07:00. В каждую верхнюю конечность будут помещены внутривенные катетеры для инфузии маркеров клиренса и забора крови. После забора крови на мочевину, креатинин, белки, глюкозу, электролиты, газы крови, инсулин, ренин, альдостерон, Hba1c, общий анализ крови. Будет введена первичная доза инулина (50 мг/кг) и п-аминогиппуровой кислоты (8 мг/кг), а также 200-300 мл пероральной водной нагрузки. После этого будут непрерывно вводить инулин и п-аминогиппуровую кислоту. После первых 60 минут путем спонтанного мочеиспускания будет получено 8 точно рассчитанных по времени сборов мочи продолжительностью от 30 до 40 минут. Периферическая венозная кровь будет взята для определения каждого сбора мочи. Артериальное давление будет измерять обученный наблюдатель после 30-минутного отдыха в положении лежа на спине с помощью электронного осциллометрического устройства для измерения артериального давления. Размер манжеты будет соответствовать диаметру руки, а рука будет располагаться на уровне сердца. Во время исследования будет выполнено не менее 8 измерений, каждое из которых представляет собой среднее из 3 показаний. После первых 4 сборов мочи участники получат внутривенно фуросемид 2 мг/5 мин или внутривенно ацетазоламид 5 мг/кг/5 мин. После этого будет проведен еще четыре сбора мочи. Субъекты будут рандомизированы для получения во время первого исследования либо фуросемида, либо ацетазоламида. Второе исследование будет проведено через одну-две недели после первого исследования с использованием препарата, который не применялся во время первого исследования.

Субъекты с нормальной массой тела: будет проведено измерение функции почек без введения диуретиков (одно исследование функции почек, тот же протокол, что и у пациентов с ожирением, только с 4 сборами мочи).

Лабораторные процедуры: Концентрации инулина и п-аминогиппуровой кислоты в плазме и моче будут проанализированы колориметрическими методами. Будет измерен литий в сыворотке и моче. Микроальбумин мочи будет определяться методом конкурентного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа.

Расчеты: СКФ будет определяться по среднему значению синхронизированного клиренса инулина, а почечный плазмоток (ППФ) - по среднему значению синхронизированного клиренса р-аминогиппурата. Фракционная экскреция лития (FE Li) будет рассчитываться как клиренс лития / СКФ с использованием двух сборов мочи за определенное время. FE Li будет определяться как среднее значение для этих двух измерений. Статистический анализ: Значимость различий между группами будет оцениваться с помощью парного и непарного двустороннего критерия Стьюдента. Критерий Стьюдента будет применяться к ненормально распределенным данным (скорость экскреции альбумина и фракционная экскреция лития) после логарифмического преобразования. P<0,05 будет считаться значимым. Ответ на лечение фуросемидом будет сравниваться с ответом на лечение ацетазоламидом с использованием ANOVA.