Účinek acetazolamidu a furosemidu na glomerulární hyperfiltraci vyvolanou obezitou

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Téměř polovina příčin úmrtí v průmyslovém světě je způsobena kardiovaskulárními (CV) onemocněními. Dva z hlavních rizikových faktorů KV onemocnění se v posledních desetiletích staly mnohem častějšími a v 21. století dosáhly epidemických rozměrů: hypertenze a obezita. V letech 2003-2004 mělo 66 % dospělé populace USA index tělesné hmotnosti (BMI) vyšší než 25, zatímco 32 % mělo BMI vyšší než 30. Hypertenze je častější u obézních než u štíhlých jedinců. Vztah příčiny a účinku mezi těmito dvě podmínky podporuje fakt, že hubnutí je spojeno s poklesem krevního tlaku.

Zadržování soli ledvinami je jedním z důležitých mechanismů, které se podílejí na patogenezi hypertenze u obezity. Studie na zvířecích modelech a na lidech ukázaly, že při obezitě dochází ke zvýšené reabsorpci soli v tubulech. Další renální funkční abnormalitou vyskytující se u obezity je glomerulární hyperfiltrace, charakterizovaná zvýšeným renálním průtokem plazmy (RPF) a zvýšenou glomerulární filtrací (GFR) až na dvojnásobek normální úrovně. Strukturálním základem těchto funkčních abnormalit je renální hypertrofie a glomerulární zvětšení.

Tyto funkční a strukturální abnormality mají škodlivé důsledky:

1. Zvýšené vylučování albuminu močí. Mikroalbuminurie, důležitý rizikový faktor KV onemocnění, má vysokou prevalenci u obézních subjektů.
2. Zvýšené riziko rozvoje fokální segmentální glomerulosklerózy, tzv. obezity související glomerulopatie. Výskyt tohoto onemocnění se během 15 let v USA 10krát znásobil.
3. Zvýšená rychlost progrese chronické renální insuficience u onemocnění ledvin, které není primárně způsobeno obezitou. Po počátečním poškození glomerulů z jakékoli příčiny se počet zbývajících funkčních glomerulů snižuje. Následné kompenzační zvýšení rychlosti filtrace jednotlivých nefronů těchto zbytkových glomerulů vede k dalšímu glomerulárnímu poškození u onemocnění ledvin, které nesouvisí s obezitou. U obézních s chronickým renálním poškozením hyperfiltrace související s obezitou zesiluje kompenzační augmentaci v jediné nefronové GFR zbytkových nefronů, a tím zhoršuje glomerulární poškození, bez ohledu na příčinu primárního poškození.

Klinický význam těchto abnormalit se odráží v prudkém zvýšení rizika rozvoje konečného stádia renálního onemocnění u obézních. Toto relativní riziko, nezávisle na zmatcích, jako je diabetes mellitus, hypertenze a dyslipidémie, je 3 až 5 v závislosti na závažnosti obezity.

S ohledem na roli hyperfiltrace v patogenezi chronického onemocnění ledvin (CKD) u obézních může útlum hyperfiltrace farmakologickými prostředky zpomalit rozvoj a progresi chronického selhání ledvin. Jedním z dostupných nástrojů je aktivace tubuloglomerulární zpětné vazby (TGF). Tubuloglomerulární zpětná vazba (TGF) se týká změn v GFR, které mohou být vyvolány změnami rychlosti tubulárního průtoku. Zvýšení dodávky chloridů do Macula DENSA má za následek snížení GFR, což má za následek snížení tubulární průtokové rychlosti dodávané do Macula DENSA. Zvýšení dodávky chloridů do makuly DENSA lze dosáhnout podáním acetazolamidu, diuretika působícího na proximální tubuly. Již dříve jsme ukázali, že podávání acetazolamidu obézním subjektům vede k utlumení glomerulární hyperfiltrace.

Cílem této studie je ukázat, že účinek acetazolamidu na GFR je specifický a není způsoben jeho diuretickým účinkem. Budeme studovat účinky furosemidu, diuretika, které neaktivuje TGF , na GFR a RPF u obézních jedinců ve srovnání s acetazolamidem.

Metody:

24hodinový sběr moči bude proveden během týdne před testem renálních funkcí pro posouzení příjmu sodíku.

Obézní subjekty: Bude použit randomizovaný dvojitě zaslepený crossover kontrolovaný design. Budou provedeny dvě studie renálních funkcí: jedna před a po intravenózním podání furosemidu a druhá před a po intravenózním podání acetazolamidu. Subjekty dostanou 300 mg uhličitanu lithného ve 22:00 den před testy funkce ledvin. Dostanou pokyn, aby před spaním vypili 250 ml vody. Testy funkce ledvin začnou v 08:00 hodin po 10hodinovém hladovění, s výjimkou vypití 250 ml vody v 07:00 hodin. Intravenózní katétry budou umístěny do každé horní končetiny pro infuzi markerů clearance a odběr krve. Po odběru krve na močovinu, kreatinin, proteiny, glukózu, elektrolyty, krevní plyny, inzulín, renin, aldosteron, Hbalc, CBC. Bude podána primární dávka inulinu (50 mg/kg) a kyseliny p-aminohipurové (8 mg/kg) a bude podána dávka 200-300 ml p.o vodou. Poté budou inulin a kyselina p-aminohippurová podávány kontinuální infuzí. Po prvních 60 minutách bude spontánním vyprazdňováním získáno 8 přesně načasovaných sběrů moči po 30 až 40 minutách. Ke každému odběru moči bude odebrána periferní žilní krev. Arteriální tlak bude měřen vyškoleným pozorovatelem po 30 minutách klidu v poloze na zádech pomocí elektronického oscilometrického přístroje na měření krevního tlaku. Manžeta bude vhodně dimenzována podle průměru paže a paže bude umístěna na úrovni srdce. Během studie bude provedeno alespoň 8 měření, přičemž každé měření je průměrem ze 3 měření. Po prvních 4 časovaných odběrech moči dostanou účastníci intravenózní furosemid 2 mg/5 min nebo intravenózní acetazolamid 5 mg/kg/5 min. Poté budou provedeny další čtyři sběry moči. Subjekty budou randomizovány tak, aby během první studie dostávaly buď furosemid nebo acetazolamid. Druhá studie bude provedena jeden až dva týdny po první studii s použitím léku, který nebyl podáván během první studie.

Subjekty s normální tělesnou hmotností: podstoupí měření funkce ledvin bez podávání diuretik (jedna studie funkce ledvin, stejný protokol jako u obézních subjektů, pouze se 4 odběry moči).

Laboratorní postupy: Koncentrace inulinu a kyseliny p-aminohippurové v plazmě a v moči budou analyzovány kolorimetrickými metodami. Bude měřeno lithium v ​​séru a moči. Mikroalbumin v moči bude stanoven kompetitivní chemiluminiscenční enzymovou imunoanalýzou.

Výpočty: GFR bude stanovena z průměrné hodnoty pro časované clearance inulinu a renální plazmatický průtok (RPF) - z průměrné hodnoty pro časované clearance p-aminohippurátu. Frakční vylučování lithia (FE Li) bude vypočteno jako clearance lithia / GFR pomocí dvou časovaných sběrů moči. FE Li bude stanovena jako průměrná hodnota pro tato dvě měření. Statistická analýza: Významnost rozdílů mezi skupinami bude hodnocena párovým a nepárovým dvoustranným Studentovým t-testem. Studentův t-test bude aplikován na nenormálně distribuovaná data (rychlost vylučování albuminu a frakční vylučování lithia) po log transformaci. P<0,05 bude považováno za významné. Odpověď na léčbu furosemidem bude porovnána s odpovědí na léčbu acetazolamidem pomocí ANOVA.