Effekt av acetazolamid och furosemid på fetma-inducerad glomerulär hyperfiltrering

BAKGRUND Nästan hälften av dödsorsakerna i industrivärlden beror på hjärt-kärlsjukdom (CV). Två av de viktigaste riskfaktorerna för CV-sjukdom har blivit mycket vanligare under de senaste decennierna och nått epidemiska dimensioner under 2000-talet: högt blodtryck och fetma. Under 2003-2004 hade 66 % av den vuxna befolkningen i USA ett kroppsmassaindex (BMI) över 25, medan 32 % hade ett BMI över 30. Hypertoni är vanligare hos överviktiga än hos magra personer. Orsakssambandet mellan dessa två tillstånd stöds av det faktum att viktminskning är förknippad med ett sänkt blodtryck.

Saltretention i njurarna är en av de viktiga mekanismerna som är involverade i patogenesen av hypertoni vid fetma. Studier i djurmodeller och på människor visade att ökad saltåterabsorption sker i tubuli vid fetma. En annan njurfunktionell abnormitet som förekommer vid fetma är glomerulär hyperfiltrering, kännetecknad av ökat renalt plasmaflöde (RPF) och ökad glomerulär filtrationshastighet (GFR) upp till två gånger den normala nivån. Den strukturella grunden för dessa funktionella abnormiteter är renal hypertrofi och glomerulär förstoring.

Dessa funktionella och strukturella avvikelser har skadliga konsekvenser:

1. Ökad utsöndring av albumin i urinen. Mikroalbuminuri, en viktig riskfaktor för CV-sjukdom, har en hög prevalens hos överviktiga personer.
2. Ökad risk för utveckling av fokal segmentell glomeruloskleros, den så kallade fetmarelaterade glomerulopatin. Incidensen av denna sjukdom har multiplicerats 10 gånger inom 15 år i USA.
3. Ökad hastighet av progression av kronisk njurinsufficiens vid njursjukdom som inte primärt orsakas av fetma. Efter initial glomerulär skada av vilken orsak som helst, minskar antalet kvarvarande fungerande glomeruli. Den efterföljande kompensatoriska ökningen av enstaka nefronfiltreringshastighet av dessa kvarvarande glomeruli leder till ytterligare glomerulär skada vid njursjukdom som inte är relaterad till fetma. Hos överviktiga med kronisk njurskada förstärker den fetmarelaterade hyperfiltreringen den kompensatoriska förstärkningen i enstaka nefron-GFR av kvarvarande nefroner, vilket förvärrar glomerulär skada, oberoende av orsaken till den primära förolämpningen.

Den kliniska relevansen av dessa avvikelser återspeglas i den kraftiga ökningen av risken för att utveckla slutstadiet av njursjukdom hos överviktiga. Denna relativa risk, oberoende av förväxlingar som diabetes mellitus, hypertoni och dyslipidemi, är 3 till 5 beroende på hur allvarlig fetman är.

Med tanke på hyperfiltreringens roll i patogenesen av kronisk njursjukdom (CKD) hos överviktiga, kan dämpning av hyperfiltrering med farmakologiska medel bromsa utvecklingen och progressionen av kronisk njursvikt. Ett av de tillgängliga verktygen är att aktivera tubuloglomerulär återkoppling (TGF). Tubuloglomerulär återkoppling (TGF) hänvisar till de förändringar i GFR som kan induceras av förändringar i tubulär flödeshastighet. En ökning av leveransen av klorid till Macula DENSA resulterar i en minskning av GFR, vilket resulterar i en minskning av den rörformiga flödeshastigheten som levereras till Macula DENSA. En ökning av kloridtillförseln till Macula DENSA kan erhållas genom att administrera acetazolamid, ett diuretikum som verkar på den proximala tubuli. Vi har tidigare visat att administrering av acetazolamid till överviktiga personer resulterar i försvagning av glomerulär hyperfiltrering.

Syftet med föreliggande studie är att visa att effekten av acetazolamid på GFR är specifik och inte på grund av dess diuretiska effekt. Vi kommer att studera effekterna av furosemid, ett diuretikum som inte aktiverar TGF, på GFR och RPF hos överviktiga personer i jämförelse med acetazolamid.

Metoder:

En 24-timmars urinuppsamling kommer att utföras under veckan före njurfunktionsteststudierna för bedömning av natriumintaget.

Överviktiga personer: En randomiserad dubbelblind crossover-kontrollerad design kommer att användas. Två njurfunktionsstudier kommer att utföras: en före och efter intravenös furosemid och den andra före och efter intravenös acetazolamid. Försökspersonerna kommer att få 300 mg litiumkarbonat klockan 22.00 dagen före njurfunktionstesterna. De kommer att instrueras att dricka 250 ml vatten vid sänggåendet. Njurfunktionstester börjar kl. 08.00 efter en 10-timmars fasta, förutom en drink med 250 ml vatten kl. 07.00. Intravenösa katetrar kommer att placeras i varje övre extremitet för infusion av clearancemarkörer och blodprovstagning. Efter blodprov för urea, kreatinin, proteiner, glukos, elektrolyter, blodgaser, insulin, renin, aldosteron, Hba1c, CBC. En primingdos av inulin (50 mg/kg) och p-aminohippursyra (8 mg/kg) kommer att administreras och en 200-300 ml p.o vattenbelastning kommer att ges. Därefter kommer inulin och p-aminohippursyra att infunderas kontinuerligt. Efter de första 60 minuterna kommer 8 exakt tidsinställda urinsamlingar på 30 till 40 minuter att erhållas genom spontan tömning. Perifert venöst blod kommer att dras för att fästa varje urinsamling. Artärtrycket kommer att mätas av en tränad observatör, efter 30 minuters vila i ryggläge, med hjälp av en elektronisk oscillometrisk blodtrycksmätare. Manschetten kommer att vara lämplig storlek för armens diameter och armen placerad på hjärtnivå. Minst 8 mätningar kommer att utföras under studien, där varje mätning är medelvärdet av 3 avläsningar. Efter de första fyra tidsinställda urininsamlingarna kommer deltagarna att få intravenös furosemid 2 mg/5 min eller intravenös acetazolamid 5 mg/kg/5 min. Fyra andra gånger kommer urinupptagningar att utföras därefter. Försökspersoner kommer att randomiseras för att under den första studien få antingen furosemid eller acetazolamid. Den andra studien kommer att utföras en till två veckor efter den första studien, med läkemedlet som inte administrerades under den första studien.

Patienter med normal kroppsvikt: kommer att genomgå mätning av njurfunktionen utan administrering av diuretika (en njurfunktionsstudie, samma protokoll som överviktiga försökspersoner, med endast 4 urininsamlingar).

Laboratorieprocedurer: Plasma- och urinkoncentrationer av inulin och p-aminohippursyra kommer att analyseras med kolorimetriska metoder. Litium i serum och urin kommer att mätas. Urinmikroalbumin kommer att bestämmas genom kompetitiv kemiluminescerande enzymimmunanalys.

Beräkningar: GFR kommer att bestämmas från medelvärdet för tidsinställda inulinclearances och renalt plasmaflöde (RPF) - från medelvärdet för tidsbestämda p-aminohippuratclearances. Den fraktionerade utsöndringen av litium (FE Li) kommer att beräknas som litiumclearance/GFR, med två tidsinställda urinsamlingar. FE Li kommer att bestämmas som medelvärdet för dessa två mätningar. Statistisk analys: Signifikansen av skillnader mellan grupper kommer att utvärderas genom parat och oparat tvåsidigt Students t-test. Studentens t-test kommer att tillämpas på icke-normalfördelade data (albuminutsöndringshastighet och fraktionerad litiumutsöndring) efter logtransformation. P<0,05 kommer att betraktas som signifikant. Svaret på behandling med furosemid kommer att jämföras med svaret på behandling med acetazolamid med ANOVA.