Asetatsoliamidin ja furosemidin vaikutus liikalihavuuden aiheuttamaan glomerulaariseen hyperfiltraatioon

TAUSTA Lähes puolet teollisen maailman kuolinsyistä johtuu sydän- ja verisuonitaudeista (CV). Kaksi tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä ovat yleistyneet paljon viime vuosikymmeninä ja saavuttaneet epidemian mittasuhteet 2000-luvulla: verenpainetauti ja liikalihavuus. Vuosina 2003-2004 66 prosentilla Yhdysvaltain aikuisväestöstä painoindeksi (BMI) oli yli 25, kun taas 32 prosentilla BMI oli yli 30. Hypertensio on yleisempää lihavilla kuin laihoilla. Näiden välinen syy-seuraussuhde. kahta ehtoa tukee se tosiasia, että laihtuminen liittyy verenpaineen laskuun.

Munuaisten suolaretentio on yksi tärkeimmistä mekanismeista, jotka liittyvät liikalihavuuden verenpainetaudin patogeneesiin. Eläinmalleilla ja ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että liikalihavuuden tubuluksissa esiintyy lisääntynyttä suolan takaisinimeytymistä. Toinen liikalihavuudessa esiintyvä munuaisten toiminnallinen poikkeavuus on glomerulusten hyperfiltraatio, jolle on ominaista lisääntynyt munuaisplasman virtaus (RPF) ja kohonnut glomerulusten suodatusnopeus (GFR) jopa kaksinkertaiseksi normaalitasoon verrattuna. Näiden toiminnallisten poikkeavuuksien rakenteellinen perusta on munuaisten hypertrofia ja glomerulusten laajentuminen.

Näillä toiminnallisilla ja rakenteellisilla poikkeavuuksilla on haitallisia seurauksia:

1. Lisääntynyt albumiinin erittyminen virtsaan. Mikroalbuminuria, tärkeä sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, on yleistynyt lihavilla henkilöillä.
2. Lisääntynyt riski fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin, ns. lihavuuteen liittyvän glomerulopatian, kehittymiselle. Tämän taudin ilmaantuvuus on moninkertaistunut 10-kertaiseksi 15 vuodessa Yhdysvalloissa.
3. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan lisääntynyt etenemisnopeus munuaissairaudessa, joka ei johdu ensisijaisesti liikalihavuudesta. Mistä tahansa syystä aiheutuneen alkuperäisen glomerulusvaurion jälkeen jäljellä olevien toimivien glomerulusten määrä vähenee. Seurauksena näiden jäännösglomerulusten yhden nefronin suodatusnopeuden kompensoiva lisääntyminen johtaa munuaiskerästen lisävaurioihin munuaissairaudessa, joka ei liity liikalihavuuteen. Lihavilla, joilla on krooninen munuaisvaurio, liikalihavuuteen liittyvä hyperfiltraatio voimistaa jäännösnefronien yhden nefronin GFR:n kompensoivaa kasvua, mikä pahentaa glomerulaarista vauriota riippumatta primaarisen loukkauksen syystä.

Näiden poikkeavuuksien kliininen merkitys näkyy jyrkänä riskin kehittyä loppuvaiheen munuaissairaudessa lihavilla. Tämä suhteellinen riski, riippumatta tekijöistä, kuten diabetes melliuksesta, kohonneesta verenpaineesta ja dyslipidemiasta, on 3–5 liikalihavuuden vakavuudesta riippuen.

Ottaen huomioon hyperfiltraation roolin kroonisen munuaissairauden (CKD) patogeneesissä liikalihavilla, hyperfiltraation vaimentaminen farmakologisin keinoin voi hidastaa kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä ja etenemistä. Yksi käytettävissä olevista työkaluista on tubuloglomerulaarisen palautteen (TGF) aktivointi. Tubuloglomerulaarinen palaute (TGF) viittaa GFR:n muutoksiin, jotka voivat aiheutua putkien virtausnopeuden muutoksista. Lisääntynyt kloridin toimittaminen Macula DENSA:han johtaa GFR:n vähenemiseen, mikä johtaa Macula DENSAan toimitetun putkimaisen virtausnopeuden laskuun. Lisääntynyt kloridin toimitus Macula DENSA:han voidaan saavuttaa antamalla asetatsolamidia, diureettia, joka vaikuttaa proksimaaliseen tubulukseen. Olemme aiemmin osoittaneet, että asetatsolamidin antaminen lihaville henkilöille johtaa glomerulusten hyperfiltraation heikkenemiseen.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on osoittaa, että asetatsolamidin vaikutus GFR:ään on spesifinen eikä johdu sen diureettisesta vaikutuksesta. Tutkimme furosemidin, diureetin, joka ei aktivoi TGF:ää, vaikutuksia GFR:ään ja RPF:ään lihavilla henkilöillä verrattuna asetatsolamidiin.

Menetelmät:

Munuaisten toimintakokeita edeltävän viikon aikana suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys natriumin saannin arvioimiseksi.

Liikalihavat kohteet: Käytetään satunnaistettua kaksoissokkoutettua crossover-ohjattua mallia. Tehdään kaksi munuaisten toimintatutkimusta: yksi ennen ja jälkeen suonensisäisen furosemidin ja toinen ennen ja jälkeen laskimonsisäistä asetatsolamidia. Koehenkilöt saavat 300 mg litiumkarbonaattia klo 22.00 munuaisten toimintakokeita edeltävänä päivänä. Heitä neuvotaan juomaan 250 ml vettä nukkumaan mennessä. Munuaisten toimintakokeet alkavat klo 8.00 10 tunnin paaston jälkeen, lukuun ottamatta 250 ml:n vettä juomista klo 7.00. Laskimonsisäiset katetrit sijoitetaan jokaiseen yläraajaan puhdistumamerkkien infuusiota ja verinäytteitä varten. Verinäytteen oton jälkeen urea, kreatiniini, proteiinit, glukoosi, elektrolyytit, verikaasut, insuliini, reniini, aldosteroni, Hba1c, CBC. Alkuannos inuliinia (50 mg/kg) ja p-aminohippurihappoa (8 mg/kg) annetaan ja 200-300 ml p.o vesikuormitus annetaan. Sen jälkeen inuliinia ja p-aminohippurihappoa infusoidaan jatkuvasti. Ensimmäisten 60 minuutin jälkeen saadaan 8 tarkasti ajoitettua 30–40 minuutin virtsanottoa spontaanilla tyhjennyksellä. Perifeeristä laskimoveria otetaan jokaisen virtsan keräämiseen. Valtimopaineen mittaa koulutettu tarkkailija 30 minuutin levon jälkeen makuuasennossa käyttäen elektronista oskillometristä verenpaineen mittauslaitetta. Mansetti on sopivan kokoinen käsivarren halkaisijan mukaan ja käsivarsi sydämen tasolla. Tutkimuksen aikana suoritetaan vähintään 8 mittausta, joista jokainen on kolmen lukeman keskiarvo. Ensimmäisen neljän ajoitetun virtsankeräyksen jälkeen osallistujat saavat suonensisäistä furosemidia 2 mg/5 min tai suonensisäistä asetatsolamidia 5 mg/kg/5 min. Sen jälkeen virtsankeräyksiä tehdään neljä kertaa. Koehenkilöt satunnaistetaan saamaan ensimmäisen tutkimuksen aikana joko furosemidia tai asetatsolamidia. Toinen tutkimus suoritetaan 1-2 viikkoa ensimmäisen tutkimuksen jälkeen käyttämällä lääkettä, jota ei ollut annettu ensimmäisen tutkimuksen aikana.

Koehenkilöt, joiden ruumiinpaino on normaali: heille tehdään munuaistoiminnan mittaus ilman diureettien antamista (yksi munuaisten toimintatutkimus, sama protokolla kuin lihavilla koehenkilöillä, vain 4 virtsanottoa).

Laboratoriotoimenpiteet: Inuliinin ja p-aminohippurihapon pitoisuudet plasmassa ja virtsassa analysoidaan kolorimetrisillä menetelmillä. Litium seerumissa ja virtsassa mitataan. Virtsan mikroalbumiini määritetään kilpailevalla kemiluminesenssientsyymi-immunomäärityksellä.

Laskelmat: GFR määritetään ajastettujen inuliinipuhdistumien keskiarvosta ja munuaisplasmavirtauksesta (RPF) - ajastettujen p-aminohippuraattipuhdistumien keskiarvosta. Litiumin fraktionaalinen erittyminen (FE Li) lasketaan litiumin puhdistumana / GFR:nä käyttäen kahta ajastettua virtsan keräystä. FE Li määritetään näiden kahden mittauksen keskiarvoksi. Tilastollinen analyysi: Ryhmien välisten erojen merkitys arvioidaan parillisen ja parittoman Studentin t-testin avulla. Studentin t-testiä sovelletaan ei-normaalisti jakautuneisiin tietoihin (albumiinin erittymisnopeus ja litiumin murto-eritys) log-muunnoksen jälkeen. P<0,05 katsotaan merkitseväksi. Furosemidihoidon vastetta verrataan vasteeseen asetatsolamidihoitoon käyttäen ANOVAa.