Az acetazolamid és a furoszemid hatása az elhízás által kiváltott glomeruláris hiperfiltrációra

HÁTTÉR Az ipari világban a halálozási okok csaknem fele szív- és érrendszeri (CV) megbetegedésekre vezethető vissza. A szív- és érrendszeri megbetegedések két fő kockázati tényezője az elmúlt évtizedekben sokkal elterjedtebbé vált, és a 21. században járványszerű méreteket öltött: a magas vérnyomás és az elhízás. 2003-2004 között az USA felnőtt lakosságának 66%-ának a testtömeg-indexe (BMI) 25 feletti, míg 32%-ának 30 feletti volt. A magas vérnyomás gyakrabban fordul elő elhízott, mint sovány egyénekben. Az ok-okozati összefüggés ezek között két feltételt támaszt alá az a tény, hogy a fogyás a vérnyomás csökkenésével jár.

A vesék sóvisszatartása az egyik fontos mechanizmus, amely részt vesz az elhízás magas vérnyomásának patogenezisében. Állatmodelleken és embereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy elhízás esetén a tubulusokban fokozott só-visszaszívás következik be. Az elhízásban előforduló másik vesefunkciós rendellenesség a glomeruláris hiperfiltráció, amelyet a megnövekedett renális plazmaáramlás (RPF) és a normál szint kétszeresére megnövekedett glomeruláris filtrációs ráta (GFR) jellemez. E funkcionális rendellenességek szerkezeti alapja a vese hipertrófia és a glomerulus-megnagyobbodás.

Ezek a funkcionális és szerkezeti rendellenességek káros következményekkel járnak:

1. Fokozott albumin-kiválasztás a vizelettel. A mikroalbuminuria, amely a szív- és érrendszeri betegségek fontos kockázati tényezője, nagy gyakorisággal fordul elő elhízott személyeknél.
2. Focalis szegmentális glomerulosclerosis, az úgynevezett elhízással összefüggő glomerulopathia kialakulásának fokozott kockázata. Ennek a betegségnek az előfordulása 10-szeresére nőtt 15 év alatt az USA-ban.
3. A krónikus veseelégtelenség progressziójának növekedése vesebetegségben, amelyet nem elsősorban az elhízás okoz. Bármilyen okból bekövetkezett kezdeti glomeruláris károsodást követően a megmaradt működő glomerulusok száma csökken. Ezeknek a maradék glomerulusoknak az egyetlen nephron filtrációs sebességének kompenzációs növekedése további glomeruláris károsodáshoz vezet az elhízással nem összefüggő vesebetegségben. Krónikus vesekárosodásban szenvedő elhízottakban az elhízással összefüggő hiperfiltráció felerősíti a maradék nefronok egyetlen nephron GFR-ében bekövetkező kompenzációs augmentációt, ezáltal rontja a glomeruláris károsodást, függetlenül az elsődleges inzultus okától.

Ezeknek az eltéréseknek a klinikai jelentőségét tükrözi az elhízottaknál a végstádiumú vesebetegség kialakulásának kockázatának meredek növekedése. Ez a relatív kockázat, függetlenül az olyan zavaró tényezőktől, mint a diabetes mellitus, a magas vérnyomás és a dyslipidaemia, az elhízás súlyosságától függően 3-5.

Figyelembe véve a hiperfiltráció szerepét a krónikus vesebetegség (CKD) patogenezisében elhízottakban, a hiperfiltráció farmakológiai eszközökkel történő csillapítása lassíthatja a krónikus veseelégtelenség kialakulását és progresszióját. Az egyik rendelkezésre álló eszköz a tubuloglomeruláris visszacsatolás (TGF) aktiválása. A tubuloglomeruláris visszacsatolás (TGF) a GFR azon változásaira utal, amelyeket a tubuláris áramlási sebesség változásai idézhetnek elő. A klorid Macula DENSA-ba való bejuttatásának növekedése a GFR csökkenését eredményezi, ami a Macula DENSA-ba szállított tubuláris áramlási sebesség csökkenését eredményezi. A Macula DENSA-ba történő kloridbevitel fokozása acetazolamid, a proximális tubulusra ható vízhajtó beadásával érhető el. Korábban kimutattuk, hogy az acetazolamid adása elhízott alanyoknak a glomeruláris hiperfiltráció csökkenését eredményezi.

Jelen tanulmány célja annak bemutatása, hogy az acetazolamid hatása a GFR-re specifikus, és nem a diuretikus hatásának köszönhető. Megvizsgáljuk a furoszemid, a TGF-et nem aktiváló diuretikum GFR-re és RPF-re gyakorolt ​​hatásait elhízott alanyoknál az acetazolamiddal összehasonlítva.

Mód:

A vesefunkciós vizsgálatokat megelőző héten 24 órás vizeletgyűjtést végeznek a nátriumbevitel értékelése céljából.

Elhízott alanyok: Randomizált, kettős vak keresztezéssel ellenőrzött tervezést alkalmazunk. Két vesefunkciós vizsgálatot fognak végezni: az egyiket az intravénás furoszemid beadása előtt és után, a másodikat az intravénás acetazolamid előtt és után. Az alanyok 300 mg lítium-karbonátot kapnak a vesefunkciós vizsgálatok előtti napon 22:00-kor. Lefekvés előtt 250 ml vizet kell inni. A vesefunkciós vizsgálatok 08:00-kor kezdődnek 10 órás koplalás után, kivéve a 07:00-kor elfogyasztott 250 ml vizet. Mindegyik felső végtagba intravénás katétert helyeznek a clearance markerek infúziójához és vérmintavételhez. Karbamid, kreatinin, fehérjék, glükóz, elektrolitok, vérgázok, inzulin, renin, aldoszteron, Hba1c, CBC vérmintavétele után. Inulin (50 mg/kg) és p-amino-hippursav (8 mg/kg) indító adagja kerül beadásra, és 200-300 ml-es p.o. vízfeltöltés történik. Ezt követően az inulint és a p-amino-hippursavat folyamatosan infundáljuk. Az első 60 perc után 8, pontosan időzített, 30-40 perces vizeletgyűjtés történik spontán ürítéssel. Minden egyes vizeletgyűjtéshez perifériás vénás vért vesznek. Az artériás nyomást egy képzett megfigyelő méri 30 perc fekvőtámasz után, elektronikus oszcillometrikus vérnyomásmérő készülékkel. A mandzsetta a kar átmérőjének megfelelő méretű lesz, és a kar a szív szintjén helyezkedik el. A vizsgálat során legalább 8 mérést kell végezni, mindegyik mérés 3 leolvasás átlaga. Az első 4 időzített vizeletgyűjtés után a résztvevők 2 mg/5 perc intravénás furoszemidet vagy 5 mg/kg/5 perc intravénás acetazolamidot kapnak. Ezt követően további négy alkalommal vizeletgyűjtésre kerül sor. Az alanyokat véletlenszerűen besorolják, hogy az első vizsgálat során furoszemidet vagy acetazolamidot kapjanak. A második vizsgálatot az első vizsgálat után egy-két héttel végzik el, olyan gyógyszerrel, amelyet az első vizsgálat során nem adtak be.

Normál testtömegű alanyok: vesefunkció mérésen esnek át vízhajtók alkalmazása nélkül (egy vesefunkciós vizsgálat, ugyanaz a protokoll, mint az elhízott alanyoknál, csak 4 vizeletfelvétellel).

Laboratóriumi eljárások: Az inulin és a p-amino-hippursav plazma- és vizeletkoncentrációját kolorimetriás módszerekkel elemzik. A szérumban és a vizeletben lévő lítiumot mérik. A vizelet mikroalbumint kompetitív kemilumineszcens enzimes immunoassay segítségével határozzuk meg.

Számítások: A GFR-t az időzített inulin-clearance és a renális plazmaáramlás (RPF) - az időzített p-amino-hippurát-clearance átlagértéke alapján határozzuk meg. A lítium frakcionált kiválasztódását (FE Li) a lítium-clearance / GFR-ként számítják ki, két időzített vizeletgyűjtés segítségével. E két mérés átlagértékeként az FE Li-t határozzuk meg. Statisztikai analízis: A csoportok közötti különbségek szignifikanciáját a páros és párosítatlan kétvégű Student-féle t-próbával értékeljük. A Student-féle t-próbát a nem normális eloszlású adatokra (albumin-ürítési sebesség és frakcionált lítiumkiválasztás) alkalmazzuk a log transzformáció után. P<0,05 szignifikánsnak tekinthető. A furoszemid-kezelésre adott választ ANOVA-t használva összehasonlítják az acetazolamid-kezelésre adott válasszal.