Virkning af acetazolamid og furosemid på fedme-induceret glomerulær hyperfiltration

BAGGRUND Næsten halvdelen af ​​dødsårsagerne i den industrielle verden skyldes kardiovaskulær (CV) sygdom. To af de vigtigste risikofaktorer for CV-sygdom er blevet meget mere udbredt i løbet af de sidste årtier og nåede epidemiske dimensioner i det 21. århundrede: hypertension og fedme. I 2003-2004 havde 66 % af den voksne USA-befolkning et kropsmasseindeks (BMI) over 25, mens 32 % havde et BMI over 30. Hypertension er mere udbredt hos overvægtige end hos slanke personer. Årsags- og virkningsforholdet mellem disse to forhold understøttes af det faktum, at vægttab er forbundet med et fald i blodtrykket.

Saltretention i nyrerne er en af ​​de vigtige mekanismer involveret i patogenesen af ​​hypertension ved fedme. Undersøgelser i dyremodeller og hos mennesker viste, at øget saltreabsorption sker i tubuli ved fedme. En anden nyrefunktionel abnormitet, der forekommer ved fedme, er glomerulær hyperfiltrering, karakteriseret ved øget renal plasmaflow (RPF) og øget glomerulær filtrationshastighed (GFR) op til det dobbelte af det normale niveau. Det strukturelle grundlag for disse funktionelle abnormiteter er nyrehypertrofi og glomerulær udvidelse.

Disse funktionelle og strukturelle abnormiteter har skadelige konsekvenser:

1. Øget albuminudskillelse i urinen. Mikroalbuminuri, en vigtig risikofaktor for CV-sygdom, har en høj prævalens hos overvægtige personer.
2. Øget risiko for udvikling af fokal segmentel glomerulosklerose, den såkaldte fedme-relateret glomerulopati. Forekomsten af ​​denne sygdom er mangedoblet 10 gange inden for 15 år i USA.
3. Øget hastighed af progression af kronisk nyreinsufficiens ved nyresygdom, der ikke primært er forårsaget af fedme. Efter initial glomerulær skade af enhver årsag falder antallet af resterende fungerende glomeruli. Den deraf følgende kompenserende stigning i enkelt nefronfiltreringshastighed af disse resterende glomeruli fører til yderligere glomerulær skade ved nyresygdom, der ikke er relateret til fedme. Hos overvægtige med kronisk nyreskade forstærker den fedmerelaterede hyperfiltrering den kompensatoriske forøgelse i enkelt nefron-GFR af resterende nefroner, hvilket forværrer glomerulær skade, uanset årsagen til den primære fornærmelse.

Den kliniske relevans af disse abnormiteter afspejles i den kraftige stigning i risikoen for at udvikle slutstadiet af nyresygdom hos overvægtige. Denne relative risiko, uafhængigt af konfoundere som diabetes mellitus, hypertension og dyslipidæmi, er 3 til 5 afhængigt af sværhedsgraden af ​​fedme.

I betragtning af hyperfiltreringens rolle i patogenesen af ​​kronisk nyresygdom (CKD) hos overvægtige, kan svækkelse af hyperfiltrering med farmakologiske midler bremse udviklingen og progressionen af ​​kronisk nyresvigt. Et af de tilgængelige værktøjer er aktivering af tubuloglomerulær feedback (TGF). Tubuloglomerulær feedback (TGF) refererer til ændringerne i GFR, der kan induceres af ændringer i tubulær flowhastighed. En stigning i leveringen af ​​chlorid til Macula DENSA resulterer i en reduktion i GFR, hvilket resulterer i et fald i den rørformede flowhastighed, der leveres til Macula DENSA. En stigning i chloridlevering til Macula DENSA kan opnås ved at administrere acetazolamid, et diuretikum, der virker på den proksimale tubuli. Vi har tidligere vist, at administration af acetazolamid til overvægtige personer resulterer i svækkelse af glomerulær hyperfiltration.

Formålet med nærværende undersøgelse er at vise, at virkningen af ​​acetazolamid på GFR er specifik og ikke på grund af dets vanddrivende effekt. Vi vil studere virkningerne af furosemid, et diuretikum, som ikke aktiverer TGF, på GFR og RPF hos overvægtige personer sammenlignet med acetazolamid.

Metoder:

En 24-timers urinopsamling vil blive udført i løbet af ugen forud for nyrefunktionstestundersøgelserne til vurdering af natriumindtagelse.

Overvægtige forsøgspersoner: Et randomiseret dobbeltblindt crossover-styret design vil blive brugt. To nyrefunktionsundersøgelser vil blive udført: en før og efter intravenøs furosemid og den anden før og efter intravenøs acetazolamid. Forsøgspersonerne vil modtage 300 mg lithiumcarbonat kl. 22.00 dagen før nyrefunktionstestene. De vil blive instrueret i at drikke 250 ml vand ved sengetid. Nyrefunktionstests starter kl. 08.00 efter en 10-timers faste, undtagen en drink på 250 ml vand kl. 07.00. Intravenøse katetre vil blive placeret i hver øvre ekstremitet til infusion af clearance-markører og blodprøvetagning. Efter blodprøvetagning for urinstof, kreatinin, proteiner, glucose, elektrolytter, blodgasser, insulin, renin, aldosteron, Hba1c, CBC. En priming dosis af inulin (50 mg/kg) og p-aminohippursyre (8 mg/kg) vil blive administreret, og en 200-300 ml p.o vandbelastning vil blive givet. Derefter vil inulin og p-aminohippursyre blive infunderet kontinuerligt. Efter de første 60 minutter opnås 8 nøjagtigt timede urinopsamlinger på 30 til 40 minutter ved spontan tømning. Perifert veneblod vil blive udtaget til parentes for hver urinopsamling. Arterielt tryk vil blive målt af en trænet observatør efter 30 minutters hvile i liggende stilling ved hjælp af en elektronisk oscillometrisk blodtryksmåler. Manchetten vil være passende dimensioneret til armens diameter og armen placeret i hjertehøjde. Der udføres mindst 8 målinger i løbet af undersøgelsen, hvor hver måling er gennemsnittet af 3 aflæsninger. Efter de første 4 tidsbestemte urinopsamlinger vil deltagerne modtage intravenøs furosemid 2 mg/5 min. eller intravenøs acetazolamid 5 mg/kg/5 min. Derefter vil der blive foretaget urinopsamlinger fire andre gange. Forsøgspersoner vil blive randomiseret til at modtage enten furosemid eller acetazolamid under den første undersøgelse. Den anden undersøgelse vil blive udført en til to uger efter den første undersøgelse, med det lægemiddel, der ikke blev administreret under den første undersøgelse.

Personer med normal kropsvægt: vil gennemgå måling af nyrefunktionen uden administration af diuretika (én nyrefunktionsundersøgelse, samme protokol som overvægtige forsøgspersoner, med kun 4 urinopsamlinger).

Laboratorieprocedurer: Plasma- og urinkoncentrationer af inulin og p-aminohippursyre vil blive analyseret ved kolorimetriske metoder. Lithium i serum og urin vil blive målt. Urin mikroalbumin vil blive bestemt ved konkurrerende kemiluminescerende enzym immunoassay.

Beregninger: GFR vil blive bestemt ud fra gennemsnitsværdien for de tidsindstillede inulinclearances, og renal plasma flow (RPF) - ud fra gennemsnitsværdien for de timede p-aminohippurat clearances. Den fraktionerede udskillelse af lithium (FE Li) vil blive beregnet som lithiumclearance/GFR ved hjælp af to tidsbestemte urinopsamlinger. FE Li vil blive bestemt som gennemsnitsværdien for disse to målinger. Statistisk Analyse: Betydningen af ​​forskelle mellem grupper vil blive evalueret ved parret og uparret tosidet Students t-test. Elevens t-test vil blive anvendt på ikke-normalfordelte data (albuminudskillelseshastighed og fraktioneret lithiumudskillelse) efter log-transformation. P<0,05 vil blive betragtet som signifikant. Responsen på behandling med furosemid vil blive sammenlignet med responsen på behandling med acetazolamid ved brug af ANOVA.