Efeito da acetazolamida e da furosemida na hiperfiltração glomerular induzida pela obesidade

ANTECEDENTES Quase metade das causas de morte no mundo industrializado são devidas a doenças cardiovasculares (CV). Dois dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares tornaram-se muito mais prevalentes nas últimas décadas, atingindo dimensões epidêmicas no século XXI: a hipertensão e a obesidade. Em 2003-2004, 66% da população adulta dos EUA tinha um índice de massa corporal (IMC) acima de 25, enquanto 32% tinham um IMC acima de 30. A hipertensão é mais prevalente em obesos do que em indivíduos magros. A relação de causa e efeito entre estes duas condições é apoiada pelo fato de que a perda de peso está associada a uma diminuição da pressão arterial.

A retenção de sal pelo rim é um dos importantes mecanismos envolvidos na patogênese da hipertensão na obesidade. Estudos em modelos animais e em humanos mostraram que o aumento da reabsorção de sal ocorre nos túbulos na obesidade. Outra anormalidade funcional renal que ocorre na obesidade é a hiperfiltração glomerular, caracterizada por aumento do fluxo plasmático renal (RPF) e aumento da taxa de filtração glomerular (TFG) até duas vezes o nível normal . A base estrutural dessas anormalidades funcionais é a hipertrofia renal e o aumento glomerular.

Essas anormalidades funcionais e estruturais têm consequências deletérias:

1. Aumento da excreção urinária de albumina. A microalbuminúria, um importante fator de risco para doença CV, tem alta prevalência em indivíduos obesos.
2. Aumento do risco de desenvolvimento de glomeruloesclerose segmentar focal, a chamada glomerulopatia relacionada à obesidade. A incidência desta doença multiplicou 10 vezes em 15 anos nos EUA.
3. Aumento da taxa de progressão da insuficiência renal crônica na doença renal não causada principalmente pela obesidade. Após dano glomerular inicial de qualquer causa, o número de glomérulos funcionantes remanescentes diminui. O conseqüente aumento compensatório na taxa de filtração de um único néfron desses glomérulos remanescentes leva a mais dano glomerular na doença renal não relacionada à obesidade. Nos obesos com dano renal crônico, a hiperfiltração relacionada à obesidade amplifica o aumento compensatório em um único néfron GFR de néfrons remanescentes, piorando assim o dano glomerular, independentemente da causa do insulto primário.

A relevância clínica dessas anormalidades é refletida no aumento acentuado do risco de desenvolver doença renal terminal em obesos. Esse risco relativo, independentemente de fatores de confusão como diabetes mellitus, hipertensão e dislipidemia, é de 3 a 5 dependendo da gravidade da obesidade .

Considerando o papel da hiperfiltração na patogênese da doença renal crônica (DRC) em obesos, a atenuação da hiperfiltração por meios farmacológicos pode retardar o desenvolvimento e a progressão da insuficiência renal crônica. Uma das ferramentas disponíveis é a ativação do feedback tubuloglomerular (TGF). O feedback tubuloglomerular (TGF) refere-se às alterações na TFG que podem ser induzidas por alterações na taxa de fluxo tubular. Um aumento na entrega de cloreto para a Macula DENSA resulta em uma redução na GFR, resultando em uma diminuição na taxa de fluxo tubular entregue à Macula DENSA. Um aumento na liberação de cloreto para a Mácula DENSA pode ser obtido pela administração de acetazolamida, um diurético que atua no túbulo proximal. Mostramos anteriormente que a administração de acetazolamida a indivíduos obesos resulta na atenuação da hiperfiltração glomerular.

O objetivo do presente estudo é mostrar que o efeito da acetazolamida na TFG é específico e não devido ao seu efeito diurético. Estudaremos os efeitos da furosemida, um diurético que não ativa o TGF, na TFG e FPR em obesos em comparação com a acetazolamida.

Métodos:

Uma coleta de urina de 24 horas será realizada na semana anterior aos estudos de teste de função renal para avaliação da ingestão de sódio.

Indivíduos obesos: Será usado um design randomizado, duplo-cego, cruzado e controlado. Serão realizados dois estudos de função renal: um antes e após furosemida intravenosa e outro antes e após acetazolamida intravenosa. Os indivíduos receberão 300 mg de carbonato de lítio às 22h do dia anterior aos testes de função renal. Eles serão instruídos a beber 250 ml de água na hora de dormir. Os testes de função renal terão início às 08h00, após jejum de 10 horas, exceto a ingestão de 250 ml de água às 07h00. Cateteres intravenosos serão colocados em cada membro superior para infusão de marcadores de depuração e coleta de sangue. Após coleta de sangue para uréia, creatinina, proteínas, glicose, eletrólitos, gases sanguíneos, insulina, renina, aldosterona, Hba1c, hemograma completo. Uma dose inicial de inulina (50 mg/kg) e ácido p-aminohipúrico (8 mg/kg) será administrada e uma carga de 200-300 ml de água p.o. será administrada. A partir daí, inulina e ácido p-aminohipúrico serão infundidos continuamente. Após os primeiros 60 minutos, 8 coletas de urina precisamente cronometradas de 30 a 40 minutos serão obtidas por micção espontânea. Sangue venoso periférico será coletado para suportar cada coleta de urina. A pressão arterial será aferida por observador treinado, após 30 minutos de repouso na posição supina, por meio de aparelho eletrônico oscilométrico de pressão arterial. A braçadeira terá o tamanho adequado ao diâmetro do braço e o braço posicionado ao nível do coração. Pelo menos 8 medições serão realizadas durante o estudo, cada medição sendo a média de 3 leituras. Após as primeiras 4 coletas cronometradas de urina, os participantes receberão furosemida 2 mg/5min por via intravenosa ou acetazolamida 5 mg/kg/5 min por via intravenosa. Outras quatro coletas de urina serão realizadas posteriormente. Os indivíduos serão randomizados para receber durante o primeiro estudo furosemida ou acetazolamida. O segundo estudo será realizado uma a duas semanas após o primeiro estudo, usando o medicamento que não foi administrado durante o primeiro estudo.

Indivíduos com peso corporal normal: serão submetidos à medição da função renal sem administração de diuréticos (um estudo da função renal, mesmo protocolo dos obesos, com apenas 4 coletas de urina).

Procedimentos laboratoriais: As concentrações plasmáticas e urinárias de inulina e ácido p-aminohipúrico serão analisadas por métodos colorimétricos. O lítio no soro e na urina será medido. A microalbumina urinária será determinada por imunoensaio enzimático quimioluminescente competitivo.

Cálculos: A TFG será determinada a partir do valor médio das depurações cronometradas de inulina e o fluxo plasmático renal (RPF) - a partir do valor médio das depurações cronometradas de p-aminohipurato. A fração de excreção de lítio (FE Li) será calculada como depuração de lítio/TFG, utilizando duas coletas de urina cronometradas. A FE Li será determinada como o valor médio dessas duas medidas. Análise estatística: A significância das diferenças entre os grupos será avaliada pelo teste t de Student bicaudal pareado e não pareado. O teste t de Student será aplicado a dados não normalmente distribuídos (taxa de excreção de albumina e excreção fracionada de lítio) após transformação logarítmica. P<0,05 será considerado significativo. A resposta ao tratamento com furosemida será comparada à resposta ao tratamento com acetazolamida por meio de ANOVA.