Efecto de la acetazolamida y la furosemida sobre la hiperfiltración glomerular inducida por la obesidad

ANTECEDENTES Casi la mitad de las causas de muerte en el mundo industrializado se deben a enfermedades cardiovasculares (CV). Dos de los principales factores de riesgo de enfermedad CV se han vuelto mucho más prevalentes durante las últimas décadas, alcanzando dimensiones epidémicas en el siglo XXI: la hipertensión y la obesidad. En 2003-2004, el 66 % de la población adulta de EE. UU. tenía un índice de masa corporal (IMC) superior a 25, mientras que el 32 % tenía un IMC superior a 30. La hipertensión es más frecuente en sujetos obesos que en sujetos delgados. La relación de causa y efecto entre estos dos condiciones se apoya en el hecho de que la pérdida de peso se asocia con una disminución de la presión arterial.

La retención de sal por el riñón es uno de los mecanismos importantes involucrados en la patogenia de la hipertensión en la obesidad. Los estudios en modelos animales y en humanos mostraron que en la obesidad se produce un aumento de la reabsorción de sal en los túbulos. Otra anomalía funcional renal que ocurre en la obesidad es la hiperfiltración glomerular, que se caracteriza por un aumento del flujo plasmático renal (RPF) y un aumento de la tasa de filtración glomerular (TFG) hasta el doble del nivel normal. La base estructural de estas anomalías funcionales es la hipertrofia renal y el agrandamiento glomerular.

Estas anomalías funcionales y estructurales tienen consecuencias deletéreas:

1. Aumento de la excreción urinaria de albúmina. La microalbuminuria, un factor de riesgo importante para la enfermedad CV, tiene una alta prevalencia en sujetos obesos.
2. Mayor riesgo de desarrollar glomeruloesclerosis focal y segmentaria, la llamada glomerulopatía relacionada con la obesidad. La incidencia de esta enfermedad se ha multiplicado por 10 en 15 años en los EE.UU.
3. Aumento de la tasa de progresión de la insuficiencia renal crónica en la enfermedad renal no causada principalmente por la obesidad. Después del daño glomerular inicial por cualquier causa, disminuye el número de glomérulos funcionales remanentes. El consiguiente aumento compensatorio en la tasa de filtración de una sola nefrona de estos glomérulos remanentes conduce a un mayor daño glomerular en la enfermedad renal no relacionada con la obesidad. En los obesos con daño renal crónico, la hiperfiltración relacionada con la obesidad amplifica el aumento compensatorio en la TFG de una sola nefrona de las nefronas remanentes, lo que empeora el daño glomerular, independientemente de la causa del daño primario.

La relevancia clínica de estas anomalías se refleja en el fuerte aumento del riesgo de desarrollar enfermedad renal terminal en los obesos. Este riesgo relativo, independientemente de factores de confusión como diabetes mellitus, hipertensión y dislipidemia, es de 3 a 5 según la gravedad de la obesidad .

Teniendo en cuenta el papel de la hiperfiltración en la patogenia de la enfermedad renal crónica (ERC) en los obesos, la atenuación de la hiperfiltración por medios farmacológicos puede ralentizar el desarrollo y la progresión de la insuficiencia renal crónica. Una de las herramientas disponibles es la activación de la retroalimentación tubuloglomerular (TGF). La retroalimentación tubuloglomerular (TGF) se refiere a las alteraciones en la TFG que pueden ser inducidas por cambios en la tasa de flujo tubular. Un aumento en la entrega de cloruro a la mácula DENSA da como resultado una reducción en la TFG, lo que da como resultado una disminución en la tasa de flujo tubular entregada a la mácula DENSA. Se puede obtener un aumento en el aporte de cloruro a la mácula DENSA mediante la administración de acetazolamida, un diurético que actúa sobre el túbulo proximal. Hemos demostrado previamente que la administración de acetazolamida a sujetos obesos da como resultado una atenuación de la hiperfiltración glomerular.

El objetivo del presente estudio es demostrar que el efecto de la acetazolamida sobre el FG es específico y no debido a su efecto diurético. Estudiaremos los efectos de la furosemida, un diurético que no activa el TGF, sobre el FG y el FPR en sujetos obesos en comparación con la acetazolamida.

Métodos:

Se realizará una recolección de orina de 24 horas durante la semana anterior a los estudios de prueba de función renal para la evaluación de la ingesta de sodio.

Sujetos obesos: Se utilizará un diseño controlado cruzado doble ciego aleatorizado. Se realizarán dos estudios de función renal: uno antes y después de furosemida intravenosa y el segundo antes y después de acetazolamida intravenosa. Los sujetos recibirán 300 mg de carbonato de litio a las 22:00 horas del día anterior a las pruebas de función renal. Se les indicará que beban 250 ml de agua antes de acostarse. Las pruebas de función renal se iniciarán a las 08.00 horas tras un ayuno de 10 horas, excepto un trago de 250 ml de agua a las 07.00 horas. Se colocarán catéteres intravenosos en cada miembro superior para la infusión de marcadores de depuración y toma de muestras de sangre. Después del muestreo de sangre para urea, creatinina, proteínas, glucosa, electrolitos, gases en sangre, insulina, renina, aldosterona, Hba1c, CBC. Se administrará una dosis inicial de inulina (50 mg/kg) y ácido p-aminohipúrico (8 mg/kg) y se dará una carga de agua de 200-300 ml p.o. A partir de entonces, la inulina y el ácido p-aminohipúrico se infundirán de forma continua. Después de los primeros 60 minutos, se obtendrán 8 recolecciones de orina cronometradas con precisión de 30 a 40 minutos por micción espontánea. Se extraerá sangre venosa periférica para poner entre paréntesis cada recolección de orina. La presión arterial será medida por un observador entrenado, después de 30 minutos de reposo en decúbito supino, utilizando un tensiómetro oscilométrico electrónico. El manguito tendrá el tamaño adecuado al diámetro del brazo y el brazo se colocará a la altura del corazón. Se realizarán al menos 8 mediciones durante el estudio, siendo cada medición la media de 3 lecturas. Después de las primeras 4 recolecciones de orina cronometradas, los participantes recibirán furosemida intravenosa 2 mg/5 min o acetazolamida intravenosa 5 mg/kg/5 min. Posteriormente se realizarán otras cuatro recolecciones de orina. Los sujetos serán aleatorizados para recibir durante el primer estudio furosemida o acetazolamida. El segundo estudio se realizará una o dos semanas después del primer estudio, utilizando el fármaco que no se había administrado durante el primer estudio.

Sujetos con peso corporal normal: se les medirá la función renal sin administración de diuréticos (un estudio de función renal, mismo protocolo que los sujetos obesos, con 4 recolecciones de orina solamente).

Procedimientos de laboratorio: Se analizarán las concentraciones plasmáticas y urinarias de inulina y ácido p-aminohipúrico por métodos colorimétricos. Se medirá el litio en suero y orina. La microalbúmina en orina se determinará mediante inmunoensayo enzimático quimioluminiscente competitivo.

Cálculos: la TFG se determinará a partir del valor medio de las depuraciones de inulina cronometradas y el flujo plasmático renal (RPF) a partir del valor medio de las depuraciones de p-aminohipurato cronometradas. La excreción fraccionada de litio (FE Li) se calculará como aclaramiento de litio/GFR, utilizando dos recolecciones de orina cronometradas. FE Li se determinará como el valor promedio de estas dos mediciones. Análisis estadístico: la importancia de las diferencias entre los grupos se evaluará mediante la prueba t de Student de dos colas emparejadas y no emparejadas. La prueba t de Student se aplicará a los datos que no se distribuyen normalmente (tasa de excreción de albúmina y excreción fraccional de litio) después de la transformación logarítmica. P<0,05 se considerará significativo. La respuesta al tratamiento con furosemida se comparará con la respuesta al tratamiento con acetazolamida mediante ANOVA.