乙酰唑胺和呋塞米对肥胖引起的肾小球高滤过的影响

背景技术在工业世界中，几乎一半的死因是心血管（CV）疾病。 心血管疾病的两个主要危险因素在过去几十年中变得更加普遍，并在 21 世纪达到流行病的规模：高血压和肥胖。 2003-2004 年，66% 的美国成年人的体重指数 (BMI) 超过 25，而 32% 的 BMI 超过 30。肥胖人群中的高血压比瘦人群更普遍。这些之间的因果关系体重减轻与血压下降有关这一事实支持了两个条件。

肾脏的盐潴留是肥胖引起高血压发病的重要机制之一。 对动物模型和人体的研究表明，肥胖患者的肾小管中盐重吸收增加。 肥胖引起的另一种肾功能异常是肾小球高滤过，其特征是肾血浆流量 (RPF) 增加，肾小球滤过率 (GFR) 增加至正常水平的两倍。 这些功能异常的结构基础是肾肥大和肾小球增大。

这些功能和结构异常会产生有害后果：

1. 尿白蛋白排泄增加。 微量白蛋白尿是心血管疾病的重要危险因素，在肥胖人群中患病率很高。
2. 局灶节段性肾小球硬化症（即所谓的肥胖相关性肾小球病）发展的风险增加。 在美国，这种疾病的发病率在 15 年内翻了 10 倍。
3. 不是主要由肥胖引起的肾脏疾病中慢性肾功能不全的进展速度增加。 在任何原因引起的初始肾小球损伤后，残余功能性肾小球的数量减少。 这些残余肾小球的单个肾单位滤过率随之代偿性增加，导致与肥胖无关的肾病进一步肾小球损伤。 在伴有慢性肾损伤的肥胖患者中，肥胖相关的超滤会放大残余肾单位的单个肾单位 GFR 的代偿性增强，从而加重肾小球损伤，无论原发性损害的原因如何。

这些异常的临床相关性反映在肥胖者患终末期肾病的风险急剧增加。 根据肥胖的严重程度，这种相对风险为 3 至 5，与糖尿病、高血压和血脂异常等混杂因素无关。

考虑到高滤过在肥胖慢性肾脏病（CKD）发病机制中的作用，通过药理学手段减弱高滤过可能会减缓慢性肾功能衰竭的发展和进展。 可用的工具之一是激活管球反馈 (TGF)。 肾小管球反馈 (TGF) 是指可由肾小管流速变化引起的 GFR 变化。 氯化物输送到 DENSA 黄斑的增加导致 GFR 降低，从而导致输送到 DENSA 黄斑的肾小管流速降低。 可以通过给予乙酰唑胺（一种作用于近端小管的利尿剂）来增加向 Macula DENSA 输送的氯化物。 我们之前已经表明，给肥胖受试者服用乙酰唑胺会导致肾小球超滤减弱。

本研究的目的是表明乙酰唑胺对 GFR 的影响是特异性的，而不是由于其利尿作用。 我们将研究呋塞米（一种不会激活 TGF 的利尿剂）与乙酰唑胺相比对肥胖受试者的 GFR 和 RPF 的影响。

方法：

在用于评估钠摄入量的肾功能测试研究之前的一周内将进行 24 小时尿液收集。

肥胖受试者：将使用随机双盲交叉对照设计。 将进行两项肾功能研究：一项是静脉注射呋塞米前后，另一项是静脉注射乙酰唑胺前后。 受试者将在肾功能测试前一天的 22:00 接受 300 毫克碳酸锂。 他们将被指示在睡前喝 250 毫升水。 肾功能测试将在禁食 10 小时后于上午 8 点开始，但在上午 07 点喝 250 毫升水除外。 将在每个上肢放置静脉导管，用于输注清除标记物和采血。 尿素、肌酐、蛋白质、葡萄糖、电解质、血气、胰岛素、肾素、醛固酮、Hba1c、CBC 的血液采样后。 将给予初始剂量的菊糖 (50 mg/kg) 和对氨基马尿酸 (8 mg/kg)，并给予 200-300 ml 口服水负荷。 此后，将连续输注菊粉和对氨基马尿酸。 在第一个 60 分钟后，将通过自发排尿收集 8 次准确计时的 30 至 40 分钟尿液。 将抽取外周静脉血以涵盖每次尿液收集。 动脉压将由训练有素的观察者在仰卧位休息 30 分钟后使用电子示波血压测量装置进行测量。 袖带的尺寸将适合手臂的直径，并且手臂位于心脏水平。 在研究期间将进行至少 8 次测量，每次测量是 3 次读数的平均值。 在前 4 次定时尿液收集后，参与者将接受静脉注射呋塞米 2 mg/5 分钟或静脉注射乙酰唑胺 5 mg/kg/5 分钟。 此后将进行另外四次尿液收集。 在第一项研究期间，受试者将被随机分配接受呋塞米或乙酰唑胺。 第二项研究将在第一项研究后一到两周进行，使用在第一项研究期间未使用的药物。

体重正常的受试者：将在不使用利尿剂的情况下进行肾功能测量（一项肾功能研究，与肥胖受试者相同的方案，仅收集 4 次尿液）。

实验室程序：将通过比色法分析菊粉和对氨基马尿酸的血浆和尿液浓度。将测量血清和尿液中的锂。 尿微量白蛋白将通过竞争性化学发光酶免疫分析法测定。

计算：GFR 将由定时菊粉清除的平均值确定，肾血浆流量 (RPF) - 由定时对氨基马尿酸盐清除的平均值确定。 使用两次定时尿液收集，锂的排泄分数 (FE Li) 将计算为锂清除率/GFR。 FE Li 将被确定为这两个测量值的平均值。 统计分析：组间差异的显着性将通过成对和未成对的双尾学生 t 检验进行评估。 学生 t 检验将应用于对数转换后的非正态分布数据（白蛋白排泄率和锂排泄分数）。 P<0.05 将被视为显着。 将使用 ANOVA 将对呋塞米治疗的反应与对乙酰唑胺治疗的反应进行比较。