Effet de l'acétazolamide et du furosémide sur l'hyperfiltration glomérulaire induite par l'obésité

CONTEXTE Près de la moitié des causes de décès dans le monde industriel sont dues à des maladies cardiovasculaires (CV). Deux des principaux facteurs de risque des maladies CV sont devenus beaucoup plus répandus au cours des dernières décennies, atteignant des dimensions épidémiques au 21e siècle : l'hypertension et l'obésité. En 2003-2004, 66 % de la population adulte des États-Unis avait un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 25, tandis que 32 % avaient un IMC supérieur à 30. L'hypertension est plus fréquente chez les sujets obèses que chez les sujets maigres. La relation de cause à effet entre ces deux conditions est pris en charge par le fait que la perte de poids est associée à une diminution de la pression artérielle.

La rétention de sel par le rein est l'un des mécanismes importants impliqués dans la pathogenèse de l'hypertension chez l'obésité. Des études sur des modèles animaux et chez l'homme ont montré qu'une réabsorption accrue du sel se produit dans les tubules en cas d'obésité. Une autre anomalie fonctionnelle rénale survenant dans l'obésité est l'hyperfiltration glomérulaire, caractérisée par une augmentation du débit plasmatique rénal (RPF) et une augmentation du débit de filtration glomérulaire (DFG) jusqu'à deux fois le niveau normal. La base structurelle de ces anomalies fonctionnelles est l'hypertrophie rénale et l'hypertrophie glomérulaire.

Ces anomalies fonctionnelles et structurelles ont des conséquences délétères :

1. Augmentation de l'excrétion urinaire d'albumine. La microalbuminurie, un facteur de risque important pour les maladies CV, a une prévalence élevée chez les sujets obèses.
2. Risque accru de développement d'une glomérulosclérose segmentaire focale, appelée glomérulopathie liée à l'obésité. L'incidence de cette maladie a été multipliée par 10 en 15 ans aux États-Unis.
3. Augmentation du taux de progression de l'insuffisance rénale chronique dans les maladies rénales non principalement causées par l'obésité. Après une lésion glomérulaire initiale quelle qu'en soit la cause, le nombre de glomérules fonctionnels résiduels diminue. L'augmentation compensatoire qui en résulte du taux de filtration d'un seul néphron de ces glomérules résiduels entraîne d'autres lésions glomérulaires dans les maladies rénales non liées à l'obésité. Chez les obèses souffrant de lésions rénales chroniques, l'hyperfiltration liée à l'obésité amplifie l'augmentation compensatoire du DFG de néphron unique des néphrons rémanents, aggravant ainsi les lésions glomérulaires, quelle que soit la cause de l'atteinte primaire.

La pertinence clinique de ces anomalies se reflète dans la forte augmentation du risque de développer une insuffisance rénale terminale chez les obèses. Ce risque relatif, indépendamment des facteurs de confusion comme le diabète sucré, l'hypertension et la dyslipidémie, est de 3 à 5 selon la sévérité de l'obésité.

Compte tenu du rôle de l'hyperfiltration dans la pathogenèse de l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez les obèses, l'atténuation de l'hyperfiltration par des moyens pharmacologiques peut ralentir le développement et la progression de l'insuffisance rénale chronique. L'un des outils disponibles est l'activation de la rétroaction tubuloglomérulaire (TGF). La rétroaction tubuloglomérulaire (TGF) fait référence aux altérations du DFG qui peuvent être induites par des modifications du débit tubulaire. Une augmentation de l'apport de chlorure à la Macula DENSA entraîne une réduction du GFR, entraînant une diminution du débit tubulaire délivré à la Macula DENSA. Une augmentation de l'apport de chlorure à la Macula DENSA peut être obtenue en administrant de l'acétazolamide, un diurétique agissant sur le tubule proximal. Nous avons précédemment montré que l'administration d'acétazolamide à des sujets obèses entraîne une atténuation de l'hyperfiltration glomérulaire.

Le but de la présente étude est de montrer que l'effet de l'acétazolamide sur le DFG est spécifique et non dû à son effet diurétique. Nous étudierons les effets du furosémide, un diurétique qui n'active pas le TGF, sur le DFG et le RPF chez les sujets obèses en comparaison avec l'acétazolamide.

Méthodes :

Une collecte d'urine de 24 heures sera effectuée au cours de la semaine précédant les études de test de la fonction rénale pour l'évaluation de l'apport en sodium.

Sujets obèses : un plan contrôlé croisé randomisé en double aveugle sera utilisé. Deux études de la fonction rénale seront réalisées : une avant et après le furosémide intraveineux et la seconde avant et après l'acétazolamide intraveineux. Les sujets recevront 300 mg de carbonate de lithium à 22h00 la veille des tests de la fonction rénale. Il leur sera demandé de boire 250 ml d'eau au coucher. Les tests de la fonction rénale commenceront à 08h00 après un jeûne de 10 heures, sauf un verre de 250 ml d'eau à 07h00. Des cathéters intraveineux seront placés dans chaque membre supérieur pour la perfusion de marqueurs de clairance et le prélèvement sanguin. Après prélèvement sanguin pour l'urée, la créatinine, les protéines, le glucose, les électrolytes, les gaz du sang, l'insuline, la rénine, l'aldostérone, l'Hba1c, le CBC. Une dose d'amorçage d'inuline (50 mg/kg) et d'acide p-aminohippurique (8 mg/kg) sera administrée et une charge d'eau p.o. de 200 à 300 ml sera administrée. Par la suite, l'inuline et l'acide p-aminohippurique seront perfusés en continu. Après les 60 premières minutes, 8 collectes d'urine chronométrées avec précision de 30 à 40 minutes seront obtenues par miction spontanée. Du sang veineux périphérique sera prélevé pour encadrer chaque prélèvement d'urine. La pression artérielle sera mesurée par un observateur entraîné, après 30 minutes de repos en décubitus dorsal, à l'aide d'un tensiomètre oscillométrique électronique. Le brassard sera dimensionné de manière appropriée au diamètre du bras et au bras positionné au niveau du cœur. Au moins 8 mesures seront réalisées au cours de l'étude, chaque mesure étant la moyenne de 3 lectures. Après les 4 premières collectes d'urine chronométrées, les participants recevront du furosémide intraveineux 2 mg/5 min ou de l'acétazolamide intraveineux 5 mg/kg/5 min. Quatre autres collectes d'urine seront effectuées par la suite. Les sujets seront randomisés pour recevoir au cours de la première étude soit du furosémide, soit de l'acétazolamide. La deuxième étude sera réalisée une à deux semaines après la première étude, en utilisant le médicament qui n'avait pas été administré lors de la première étude.

Sujets de poids corporel normal : subiront une mesure de la fonction rénale sans administration de diurétiques (une étude de la fonction rénale, même protocole que les sujets obèses, avec 4 prélèvements d'urine uniquement).

Procédures de laboratoire : Les concentrations plasmatiques et urinaires d'inuline et d'acide p-aminohippurique seront analysées par des méthodes colorimétriques. Le lithium dans le sérum et l'urine sera mesuré. La microalbumine urinaire sera déterminée par immunodosage enzymatique chimiluminescent compétitif .

Calculs : le DFG sera déterminé à partir de la valeur moyenne des clairances d'inuline chronométrées et du débit plasmatique rénal (RPF) - à partir de la valeur moyenne des clairances de p-aminohippurate chronométrées. L'excrétion fractionnée de lithium (FE Li) sera calculée comme la clairance du lithium / GFR, en utilisant deux collectes d'urine chronométrées. FE Li sera déterminé comme la valeur moyenne de ces deux mesures. Analyse statistique : la signification des différences entre les groupes sera évaluée par un test t de Student bilatéral apparié et non apparié. Le test t de Student sera appliqué aux données non distribuées normalement (taux d'excrétion d'albumine et excrétion fractionnaire de lithium) après transformation logarithmique. P<0,05 sera considéré comme significatif. La réponse au traitement par le furosémide sera comparée à la réponse au traitement par l'acétazolamide en utilisant l'ANOVA.