Effect van Acetazolamide en Furosemide op door obesitas veroorzaakte glomerulaire hyperfiltratie

ACHTERGROND Bijna de helft van de doodsoorzaken in de industriële wereld is te wijten aan hart- en vaatziekten. Twee van de belangrijkste risicofactoren voor hart- en vaatziekten zijn de afgelopen decennia veel vaker voorgekomen en hebben epidemische dimensies bereikt in de 21e eeuw: hypertensie en obesitas. In 2003-2004 had 66% van de volwassen Amerikaanse bevolking een body mass index (BMI) van meer dan 25, terwijl 32% een BMI van meer dan 30 had. Hypertensie komt vaker voor bij zwaarlijvige dan bij magere proefpersonen. twee voorwaarden wordt ondersteund door het feit dat gewichtsverlies gepaard gaat met een verlaging van de bloeddruk.

Zoutretentie door de nieren is een van de belangrijke mechanismen die betrokken zijn bij de pathogenese van hypertensie bij obesitas. Studies in diermodellen en bij mensen hebben aangetoond dat bij obesitas een verhoogde zoutreabsorptie optreedt in de tubuli. Een andere nierfunctiestoornis die voorkomt bij obesitas is glomerulaire hyperfiltratie, gekenmerkt door verhoogde renale plasmastroom (RPF) en verhoogde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) tot tweemaal het normale niveau. De structurele basis van deze functionele afwijkingen is nierhypertrofie en glomerulaire vergroting.

Deze functionele en structurele afwijkingen hebben schadelijke gevolgen:

1. Verhoogde uitscheiding van albumine in de urine. Microalbuminurie, een belangrijke risicofactor voor CV ziekte, komt veel voor bij zwaarlijvige personen.
2. Verhoogd risico op de ontwikkeling van focale segmentale glomerulosclerose, de zogenaamde obesitas-gerelateerde glomerulopathie. De incidentie van deze ziekte is in de VS binnen 15 jaar vertienvoudigd.
3. Verhoogde progressiesnelheid van chronische nierinsufficiëntie bij nierziekte die niet in de eerste plaats wordt veroorzaakt door obesitas. Na aanvankelijke glomerulaire schade door welke oorzaak dan ook, neemt het aantal overgebleven functionerende glomeruli af. De daaruit voortvloeiende compenserende toename van de filtratiesnelheid van een enkel nefron van deze resterende glomeruli leidt tot verdere glomerulaire schade bij nieraandoeningen die geen verband houden met obesitas. Bij zwaarlijvigen met chronische nierbeschadiging versterkt de aan obesitas gerelateerde hyperfiltratie de compensatoire vergroting van de GFR van de resterende nefronen in de enkelvoudige nefron-GFR, waardoor de glomerulaire schade verergert, ongeacht de oorzaak van het primaire letsel.

De klinische relevantie van deze afwijkingen komt tot uiting in de sterke toename van het risico op het ontwikkelen van nierziekte in het eindstadium bij obese patiënten. Dit relatieve risico, onafhankelijk van confounders als diabetes mellitus, hypertensie en dyslipidemie, is 3 tot 5, afhankelijk van de ernst van obesitas.

Gezien de rol van hyperfiltratie in de pathogenese van chronische nierziekte (CKD) bij zwaarlijvigen, kan verzwakking van hyperfiltratie door farmacologische middelen de ontwikkeling en progressie van chronisch nierfalen vertragen. Een van de beschikbare hulpmiddelen is het activeren van tubuloglomerulaire feedback (TGF). Tubuloglomerulaire feedback (TGF) verwijst naar de veranderingen in de GFR die kunnen worden veroorzaakt door veranderingen in de stroomsnelheid van de tubuli. Een toename van de afgifte van chloride aan de Macula DENSA resulteert in een afname van de GFR, wat resulteert in een afname van de buisvormige stroomsnelheid die wordt afgegeven aan de Macula DENSA. Een toename van de chlorideafgifte aan de Macula DENSA kan worden verkregen door toediening van acetazolamide, een diureticum dat inwerkt op de proximale tubulus. We hebben eerder aangetoond dat toediening van acetazolamide aan zwaarlijvige personen resulteert in verzwakking van glomerulaire hyperfiltratie.

Het doel van de huidige studie is om aan te tonen dat het effect van acetazolamide op de GFR specifiek is en niet het gevolg is van het diuretisch effect. We zullen de effecten bestuderen van furosemide, een diureticum dat TGF niet activeert, op GFR en RPF bij zwaarlijvige proefpersonen in vergelijking met acetazolamide.

methoden:

In de week voorafgaand aan de onderzoeken naar de nierfunctietest zal 24 uur per dag urine worden verzameld om de natriuminname te beoordelen.

Zwaarlijvige proefpersonen: Er zal een gerandomiseerd dubbelblind cross-over gecontroleerd ontwerp worden gebruikt. Er zullen twee nierfunctieonderzoeken worden uitgevoerd: een voor en na intraveneuze furosemide en de tweede voor en na intraveneuze acetazolamide. De proefpersonen krijgen de dag voor de nierfunctietesten om 22.00 uur 300 mg lithiumcarbonaat. Ze krijgen de instructie om 250 ml water te drinken voor het slapengaan. Nierfunctietesten beginnen om 08.00 uur na 10 uur vasten, met uitzondering van een slok van 250 ml water om 07.00 uur. In elke bovenste extremiteit worden intraveneuze katheters geplaatst voor infusie van klaringsmarkers en bloedafname. Na bloedafname op ureum, creatinine, eiwitten, glucose, elektrolyten, bloedgassen, insuline, renine, aldosteron, Hba1c, CBC. Er wordt een voorbereidende dosis inuline (50 mg/kg) en p-aminohippuurzuur (8 mg/kg) toegediend en er wordt 200-300 ml p.o. water gegeven. Daarna zullen continu inuline en p-aminohippuurzuur worden toegediend. Na de eerste 60 minuten worden 8 nauwkeurig getimede urinecollecties van 30 tot 40 minuten verkregen door spontane mictie. Perifeer veneus bloed zal worden afgenomen ter ondersteuning van elke urinecollectie. De arteriële druk wordt gemeten door een getrainde waarnemer, na 30 minuten rust in rugligging, met behulp van een elektronisch oscillometrisch bloeddrukmeetapparaat. De manchet heeft de juiste maat voor de diameter van de arm en de arm wordt ter hoogte van het hart geplaatst. Tijdens het onderzoek worden ten minste 8 metingen uitgevoerd, waarbij elke meting het gemiddelde is van 3 metingen. Na de eerste 4 getimede urineverzamelingen krijgen de deelnemers intraveneus furosemide 2 mg/5 min of intraveneus acetazolamide 5 mg/kg/5 min. Daarna zullen er nog vier andere keren urine worden verzameld. Proefpersonen worden gerandomiseerd om tijdens het eerste onderzoek furosemide of acetazolamide te krijgen. Het tweede onderzoek zal één tot twee weken na het eerste onderzoek worden uitgevoerd, waarbij het geneesmiddel wordt gebruikt dat tijdens het eerste onderzoek niet is toegediend.

Proefpersonen met een normaal lichaamsgewicht: zullen een meting van de nierfunctie ondergaan zonder toediening van diuretica (één nierfunctieonderzoek, hetzelfde protocol als obese proefpersonen, met slechts 4 urinecollecties).

Laboratoriumprocedures: plasma- en urinaire concentraties van inuline en p-aminohippuurzuur zullen worden geanalyseerd met colorimetrische methoden. Lithium in serum en urine zal worden gemeten. Urine microalbumine zal worden bepaald door competitieve chemiluminescente enzymimmunoassay.

Berekeningen: GFR wordt bepaald op basis van de gemiddelde waarde voor de getimede inulineklaringen, en renale plasmastroom (RPF) - op basis van de gemiddelde waarde voor de getimede p-aminohippuraatklaringen. De fractionele uitscheiding van lithium (FE Li) wordt berekend als lithiumklaring / GFR, met behulp van twee getimede urinecollecties. FE Li zal worden bepaald als de gemiddelde waarde voor deze twee metingen. Statistische analyse: De significantie van verschillen tussen groepen zal worden geëvalueerd door een gepaarde en ongepaarde tweezijdige Student's t-test. De Student's t-toets zal worden toegepast op niet-normaal verdeelde gegevens (albumine-uitscheidingssnelheid en fractionele lithium-uitscheiding) na log-transformatie. P<0,05 wordt als significant beschouwd. De respons op behandeling met furosemide zal worden vergeleken met de respons op behandeling met acetazolamide met behulp van ANOVA.