新生児の心肺バイパスのためのアンチトロンビン III 補給

仮説：

新生児への心肺バイパス（CPB）開始前のATIII補給は安全であり、プラセボ対照と比較して術後の出血と濃厚赤血球（pRBC）の輸血が少なくなります。

具体的な目的:

1. 新生児における CPB の開始前に ATIII 補給の安全性と実現可能性を判断する。
2. 新生児における CPB の開始前の ATIII 補給の薬物動態を決定する
3. CPBの開始前にATIIIを投与されたCPBを必要とする手術を受ける新生児の実験群における術後の失血とpRBC輸血の必要性を、ATIIIを投与されなかったプラセボ対照群のそれと比較する。

包含基準:

CHWでCPBを必要とする手術を受けるすべての連続新生児（生後4〜30日）が研究に参加する資格がある。

除外基準:

CPBを利用した手術歴のある患者、体重2kg未満、推定在胎週数37週未満の未熟児、以前に血栓促進性または出血性疾患と診断された患者、既知の頭蓋内出血、以前のATIII補給、および以前の治療用抗凝固剤の使用。

プロトコル：

インフォームドコンセントの後、計画された手術がチアノーゼの緩和をもたらすか、チアノーゼの緩和をもたらすかに基づいて、患者は 2 つのグループにリスク階層化されます。 これら 2 つのグループの患者は、ATIII グループまたはプラセボ グループのいずれかに無作為に割り当てられます。 術前のATIII血中濃度が得られます。 新生児先天性心疾患患者のベースラインATIIIレベルは変動するため、このレベルがATIIIまたはプラセボの投与の指針となります。 ATIII またはプラセボの用量は、成人および年長児と同様の ATIII 血中濃度 (1.0 U/mL) を得るために、次の式によって決定されます。

患者に投与される ATIII 用量 (U) = [(1.0 U/mL - 患者の測定された ATIII 濃度 (U/mL) X 体重 (kg) X 80 mL/kg]

この式は、患者の血液量における ATIII の分布量を考慮して導出されます。 80 mL/kg は乳児の平均血液量です。 1.0 U/ml は、年長児および成人にとって正常なレベルであり、私たちが達成しようとしている目標レベルです。 患者のベースラインレベルを目標レベルから差し引いて、U/mL の観点から相対的な ATIII 欠乏を決定します。 次に、その量に推定血液量 80 mL/kg と患者の体重 (kg) を掛けて、単位での ATIII 用量を決定します。 CHW薬局は上記の計算式を使用して、各患者に適切な用量のATIIIまたはプラセボを取得します。 ATIII またはプラセボは、全身麻酔の導入後、ヘパリンの投与および CPB の開始前に投与されます。 準備薬剤師を除くすべての治療医師および研究個人は盲検化されます。

CPB 中のヘパリン管理は、CHW での現在の標準慣行に従って行われます。バイパス中の抗凝固は、Medtronic Hepcon® HMS Plus 止血管理システムを使用して監視および滴定されます。 ATIII またはプラセボの投与後、切開前に患者の血液サンプル 3 mL が採取され、HMS デバイスによってヘパリンに対する in vitro の個人の反応を測定するために使用されます。 CPB の開始前に、患者固有のヘパリン用量 300 ～ 800 単位/kg が投与され、抗凝固の適切なレベルが最小活性化凝固時間 (ACT) 480 秒に維持されます。 抗凝固レベルは CPB 中に 30 分ごとに測定され、HMS システムの測定値に応じてヘパリンの追加用量が定期的に投与されます。 CPB の完了時に、HMS システムによって計算された患者固有のプロタミン用量でヘパリンが元に戻ります。 ヘパリン効果の適切な逆転を確実にするために、プロタミン投与後に HMS デバイスを使用した ACT およびヘパリン レベルの繰り返し測定が行われます。

ATIIIレベルは、投与後5〜10分以内（CPB開始前）、CPB開始後30分以内、CPB中止直前（プロタミン投与前）、およびICU入室時に測定されます。 これらのレベルはすべての治療医師には知らされず、個人的に研究されます。

ATIIIレベルが得られるたびに追加の2 mLの血液が採取され（合計10 mL）、この患者集団の混乱を経時的によりよく特徴付けるために、凝固系および炎症系の活性化のマーカーを測定します。 これらの結果を今後の研究開発に活かしていきたいと考えています。

CPB 装置を使用している間の術中の失血は、CHW の標準的な実践に従って収集され、CPB 回路に戻されます。失血量 (mL/kg) は、プロタミン投与の 10 分後から集中治療室 (ICU) に入るまでの術中に測定されます。 その後、ICU への入室後最初の 24 時間の失血の尺度として、胸腔チューブの排出量が記録されます。

ICU への入院後、血液製剤交換の一般的な適応を確保するために輸血プロトコルが使用されます。 ヘマトクリット値が 42% 未満の場合、患者には pRBC (10 ～ 15 mL/kg) が輸血されます (SvO2 の低下、脳内 NIRS の低下、乳酸値の上昇など、酸素供給不足の証拠に対するより高い目標)。 このプロトコルは、CHW での現在の標準慣行と一致しています。

ベッドサイドの臨床医が輸血がこれらのガイドラインの範囲外で適応される/されないと判断した場合、それはプロトコールのバリエーションとして記録され、包括的かつ個別に分析されます。 全血中の赤血球の濃度は濃厚赤血球に存在する濃度の約 0.5 倍であるため、輸血される全血の量は 0.5 倍になります。

特定のATIII製品の安全性の尺度として、組換えアンチトロンビンおよびヤギミルクタンパク質に対する抗体形成を判定するために、術前および術後（最後の侵襲ラインが設置された日または術後28日のいずれか早い方）に追加の血清血液サンプルが採取されます。使用済み。

データ収集、分析、および電力計算:

データは標準化されたデータ収集フォームに記録され、メニュー駆動のオプション、組み込みのチェック、レポートの生成を可能にする RedCap データベースに保存されます。

安全性 (目的 1): 実験グループにおける安全性の測定値は、プラセボ対照と同じかそれ以下であると仮説を立てます。 死亡率、術後 24 時間以内の体外膜型人工肺 (ECMO) サポートの発生率、死亡率、死亡率を記録します。術後 24 時間以内の出血およびその他の徴候に対する縦隔の検査、退院時の血栓性疾患の発生率 (日常的な患者ケアで得られた場合は超音波またはその他の X 線写真による証拠)、頭蓋内出血の発生率 (日常的な患者ケアで得られた場合は超音波またはコンピューター断層撮影)、日数実験群と対照群では、胸骨閉鎖の遅れ、人工呼吸器の停止までの日数、退院までの日数。 カテゴリデータにはカイ二乗、連続データには t 検定、打ち切りデータにはウィルコクソン順位和検定を使用したカプラン メイア曲線を使用して、これらのデータを比較します。 また、ベースラインと術後の血清サンプルを、組換えアンチトロンビンまたはヤギミルクタンパク質に対する抗体形成について比較します。 最初の 5 人の患者ごとに、その後は 5 人の患者ごとに研究の安全性を審査するために、社内のデータ安全性監視委員会 (DSMB) が設置されます。 さらに、DSMB は、ATryn 投与に関連する可能性のある重篤な有害事象を検討するために招集されます。 重篤な有害事象は、死亡、頭蓋内出血、または pRBC 輸血量が 60 ml/kg/日を超える、および/または胸腔チューブ排出量が 120 ml/kg/日 (過去の対照の平均を 2 標準偏差上回る) と定義されます。 DSMB の会合が予定されている時点では、研究は一時的に保留され、DSMB が開催されるまで後続の患者は登録されません。 DSMBが、ATryn投与が重篤な有害事象の一因となった、または上記の安全対策の実施率が審査時にATryn投与群の方が著しく悪いと結論付けた場合、研究は中止される。

実現可能性 (目的 1): 採用は月あたり 5 人の登録患者の割合で行われると仮定します。

このプロジェクトの過程で、同意を求められた被験者の数、同意された数、測定の困難さ（取得できない測定値を含む）が全体および人口統計別に要約されます。 関連性は、散布図、黄土平滑曲線、およびピアソン相関係数を使用して調査されます。

ATIII 薬物動態 (目的 2): 投与後 5 ～ 10 分以内 (CPB 開始前)、CPB 開始後 30 分以内、CPB 中止直前 (プロタミン投与前)、および入院時に測定された ATIII レベル。 ICUは、ATIIIの単回投与がこれらの期間を通じて実験群の正常なATIIIレベルを維持したかどうかを判定するために評価され、プラセボ対照患者と比較される。 DSMB による検討時に ATIII レベルが 1.2 (線量計算に基づいて予想される値より 20% 高い) を超えている場合、線量計算プロトコルを再検討するために研究は一時的に保留されます。

術後の失血量と pRBC 輸血量 (目的 3): この研究の主な有効性仮説は、失血量と pRBC 輸血量がプラセボよりも少ないということです。 失血量は、プロタミン投与の10分後からICU入室後24時間までの失血量と胸腔チューブ排出量（mL/kg）で測定されます。 患者が術後最初の 24 時間以内に胸部の再探査を必要とする場合、探査期間中の胸腔管排出量は、術前および術前 2 時間の胸腔管喪失量に等しい時間加重平均として記録されます。探索から2時間後。 プロタミン投与の10分後からICU入室後24時間までに輸血された濃厚赤血球の体積(mL/kg)および0.5×全血の体積(mL/kg)が記録される。 術後最初の 24 時間以内に ECMO が必要な患者は、出血と輸血サポートの増加の既知の危険因子であるため、個別に分析されます。 t 検定またはマン ホイットニー検定を使用して、2 つのグループの失血量と pRBC 輸血量を比較します。 さらに、失血量または pRBC 量を結果およびグループとして、人口統計を独立変数とした回帰モデルを使用して、性別や人種などの人口統計を考慮します。

検出力分析: 失血量と pRBC 輸血量の 2 つの主な結果があるため、ボンフェローニ調整と 0.05/2= 0.025 のアルファを使用します。 実験グループの患者が 30 名、対照が 30 名であれば、標準偏差 0.81 の差を検出する検出力が少なくとも 80% あります。