Antithrombin III-tilskud til kardiopulmonal bypass hos nyfødte

Hypotese:

ATIII-tilskud før påbegyndelse af kardiopulmonal bypass (CPB) til nyfødte vil være sikkert og resultere i mindre postoperativ blødning og transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) sammenlignet med placebokontroller.

Specifikke mål:

1. For at bestemme sikkerheden og gennemførligheden af ​​ATIII-tilskud før initiering af CPB hos nyfødte.
2. For at bestemme farmakokinetikken af ​​ATIII-tilskud før initiering af CPB hos nyfødte
3. At sammenligne behovet for postoperativt blodtab og pRBC-transfusion i en eksperimentel gruppe af nyfødte, der skal opereres med CPB, og som modtager ATIII før påbegyndelse af CPB, med en placebokontrolgruppe, der ikke modtog ATIII.

Inklusionskriterier:

Alle sekventielle nyfødte (4-30 dage gamle), der gennemgår operationer, der kræver CPB på CHW, er berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

Patienter med en tidligere operation med CPB, vægt mindre end 2 kg, præmaturitet mindre end 37 uger estimeret svangerskabsalder, tidligere diagnosticeret protrombotisk eller hæmoragisk lidelse, kendt intrakraniel blødning, tidligere ATIII-tilskud og tidligere brug af terapeutisk antikoagulant.

Protokol:

Efter informeret samtykke vil patienter blive risikostratificeret i to grupper baseret på, om den planlagte operation vil resultere i en cyanotisk eller acyanotisk palliation. Patienterne i disse to grupper vil derefter blive randomiseret til enten ATIII-gruppen eller placebogruppen. Et præoperativt ATIII blodniveau vil blive opnået. Dette niveau vil styre doseringen af ​​ATIII eller placebo, da neonatale medfødte hjertesygdomme patienter har variable baseline ATIII-niveauer. Dosis af ATIII eller placebo vil blive bestemt af følgende formel for at opnå ATIII-blodniveauer svarende til voksne og ældre børn (1,0 U/ml):

ATIII-dosis givet til patienten (U) = [(1,0 U/mL - patientens målte ATIII-koncentration i U/mL) X vægt (kg) X 80 mL/kg]

Denne formel er afledt ved at tage højde for distributionsvolumenet af ATIII i patientens blodvolumen. 80 ml/kg er en gennemsnitlig blodvolumen for et spædbarn. 1,0 U/ml er det normale niveau for ældre børn og voksne, og det målniveau, vi forsøger at opnå. Patientens baseline-niveau trækkes fra målniveauet for at bestemme den relative ATIII-mangel i form af U/ml. Denne mængde ganges derefter med det estimerede blodvolumen på 80 ml/kg og patientens vægt i kg for at bestemme en ATIII-dosis i enheder. CHW-apoteket vil bruge ovenstående formel til at opnå den passende dosis ATIII eller placebo for hver patient. ATIII eller placebo vil blive indgivet efter induktion af generel anæstesi og før administration af heparin og initiering af CPB. Alle behandlende læger og studiepersonlige undtagen den forberedende farmaceut vil blive blindet.

Heparinbehandling under CPB vil blive udført i overensstemmelse med den nuværende standardpraksis hos CHW. Antikoagulation under bypass vil blive overvåget og titreret ved brug af Medtronic Hepcon® HMS Plus Hæmostase Management System. En 3 ml prøve af patientens blod udtages præ-incision, efter ATIII- eller placebo-dosering, og bruges af HMS-enheden til at bestemme den individuelle in vitro-respons på heparin. En patientspecifik heparindosis på mellem 300 og 800 enheder/kg vil blive administreret før påbegyndelse af CPB, med det passende niveau af antikoagulering opretholdt ved en minimum aktiveret koagulationstid (ACT) på 480 sekunder. Niveauet af antikoagulering vil blive målt hver halve time under CPB, med yderligere doser af heparin indgivet periodisk som dikteret af HMS-systemets målinger. Ved afslutningen af ​​CPB vil heparinet blive reverseret med en patientspecifik protamindosis, som beregnet af HMS-systemet. Gentagne målinger af ACT- og heparinniveauer med HMS-enheden vil blive udført efter protaminadministration for at sikre tilstrækkelig reversering af heparineffekten.

ATIII-niveauer vil blive målt inden for 5-10 minutter efter administration (før start af CPB), inden for 30 minutter efter start af CPB, lige før seponering af CPB (før protamindosering) og ved indlæggelse på ICU. Disse niveauer vil blive holdt blinde for alle behandlende læger og studere personlige.

Yderligere 2 mL blod vil blive udtaget hver gang et ATIII-niveau opnås (i alt 10 mL) for at måle markører for aktivering af koagulations- og inflammatoriske systemer, for bedre at karakterisere forstyrrelserne i denne patientpopulation over tid. Vi agter at bruge disse resultater til at udvikle fremtidige undersøgelser.

Intraoperativt blodtab, mens det er på CPB-maskinen, opsamles og placeres tilbage i CPB-kredsløbet som pr. standardpraksis hos CHW. Blodtab (ml/kg) vil blive bestemt intraoperativt fra 10 minutter efter protaminadministration til indlæggelse på intensiv afdeling (ICU). Output fra brystrøret vil derefter blive registreret som et mål for blodtab i de første 24 timer efter indlæggelse på intensivafdelingen.

Efter indlæggelse på intensivafdelingen vil en transfusionsprotokol blive brugt for at sikre fælles indikationer for erstatning af blodprodukt. Patienter vil blive transfunderet med pRBC (10-15 ml/kg), hvis deres hæmatokrit er mindre end 42 % (højere mål for tegn på utilstrækkelig ilttilførsel såsom lav SvO2, nedsat cerebral NIRS, stigende laktat osv.). Denne protokol er i overensstemmelse med vores nuværende standardpraksis hos CHW.

Hvis sengelægen beslutter, at en transfusion er/ikke er indiceret uden for disse retningslinjer, vil den blive registreret som en protokolvariation og vil blive analyseret inklusivt og separat. Volumen af ​​transfunderet fuldblod vil blive ganget med 0,5, da koncentrationen af ​​røde blodlegemer i fuldblod er omkring 0,5 gange koncentrationen i pakkede røde blodlegemer.

Yderligere serumblodprøver vil blive udtaget præoperativt og postoperativt (på den dag, den sidste invasive linje er på plads eller 28 dage postoperativt, alt efter hvad der er først) for at bestemme antistofdannelse mod rekombinant antithrombin og gedemælksproteiner som et mål for sikkerheden af ​​det specifikke ATIII-produkt Brugt.

Dataindsamling, analyse og effektberegning:

Data vil blive registreret på en standardiseret dataindsamlingsformular og lagret i en RedCap-database, som giver mulighed for menudrevne muligheder, indbyggede kontroller og generering af rapporter.

Sikkerhed (Mål 1): Vi antager, at målinger af sikkerhed i forsøgsgruppen vil være den samme eller mindre end i placebokontrollerne. Vi vil registrere dødeligheden, forekomsten af ​​ekstrakorporal membraniltning (ECMO) støtte inden for 24 timer postoperativt, incidens af mediastinal udforskning for blødning og andre indikationer inden for 24 timer postoperativt, forekomst af trombotisk sygdom ved udskrivelse (ultralyd eller andre radiografiske beviser, hvis opnået til rutinemæssig patientbehandling), forekomst af intrakraniel blødning (ultralyd eller computertomografi, hvis opnået til rutinemæssig patientbehandling), dage til forsinket sternal lukning, dage til ophør af mekanisk ventilation og dage til hospitalsudskrivning i forsøgs- og kontrolgruppen. Vi vil sammenligne disse data ved hjælp af et chi-kvadrat for kategoriske data, en t-test for kontinuerlige data og Kaplan Meir-kurver med en Wilcoxon rangsumtest for censurerede data. Vi vil også sammenligne serumprøver ved baseline og postoperativt for antistofdannelse mod rekombinant antithrombin eller gedemælksproteiner. En intern datasikkerhedsovervågningstavle (DSMB) vil være på plads for at gennemgå undersøgelsens sikkerhed efter hver patient for de første fem, og derefter efter hver efterfølgende fem patient. Derudover vil DSMB mødes for at gennemgå alle alvorlige bivirkninger, der potentielt er relateret til administration af ATryn. En alvorlig uønsket hændelse vil blive defineret som død, intrakraniel blødning eller >60 ml/kg/dag i pRBC-transfusionsvolumen og/eller 120 ml/kg/dag af brystsondeoutput (2 standardafvigelser over gennemsnittet i historiske kontroller). På alle tidspunkter, hvor DSMB er planlagt til at mødes, vil undersøgelsen blive sat i midlertidig standsning, og ingen efterfølgende patienter vil blive indskrevet før efter DSMB's møde. Hvis DSMB konkluderer, at administration af ATryn bidrog til en alvorlig uønsket hændelse, eller at antallet af sikkerhedsforanstaltninger beskrevet ovenfor er væsentligt dårligere i den ATryn-behandlede gruppe på tidspunktet for en gennemgang, vil undersøgelsen blive stoppet.

Gennemførlighed (mål 1): Vi antager, at rekrutteringen vil ske med en hastighed på 5 tilmeldte patienter om måneden.

I løbet af dette projekt vil antallet af forsøgspersoner, der henvendes for at få samtykke, antallet af samtykkede og målevanskeligheder (herunder ikke-opnåelige mål) blive opsummeret overordnet og efter demografi. Associationer vil blive undersøgt med spredningsplot, Løss glatte kurver og Pearson korrelationskoefficienter.

ATIII Farmakokinetik (Mål 2): ​​ATIII-niveauer målt inden for 5-10 minutter efter administration (før start af CPB), inden for 30 minutter efter start af CPB, lige før seponering af CPB (før protamindosering) og ved indlæggelse til ICU vil blive vurderet for at bestemme, om enkeltdosis af ATIII opretholdt normale ATIII-niveauer i forsøgsgruppen gennem disse tidsperioder, og vil blive sammenlignet med placebokontrolpatienter. Hvis et ATIII-niveau er over 1,2 (20 % højere end forventet baseret på dosisberegning) på tidspunktet for en gennemgang af DSMB, vil undersøgelsen blive sat i midlertidig standsning for at gennemgå dosisberegningsprotokollen.

Postoperativt blodtab og pRBC-transfusionsvolumen (mål 3): Vores primære effektivitetshypotese for denne undersøgelse er, at blodtab og pRBC-transfusionsvolumen vil være mindre end placebo. Blodtab vil blive målt i form af volumener (mL/kg) blodtab og thoraxsondeoutput fra 10 minutter efter protaminadministration til 24 timer efter ICU-indlæggelse. Hvis en patient har behov for genudforskning af brystkassen i de første 24 timer postoperativt, vil volumen af ​​brystrørets output under udforskningens varighed blive registreret som et tidsvægtet gennemsnit svarende til tabet af brystrøret i de 2 timer før og 2 timer efter udforskningen. Volumener (mL/kg) af pakkede røde blodlegemer og 0,5 X volumen (ml/kg) fuldblod transfunderet fra 10 minutter efter protaminadministration til 24 timer efter ICU-indlæggelse vil blive registreret. Patienter, der har behov for ECMO inden for de første 24 timer postoperativt, vil blive analyseret separat, da dette er en kendt risikofaktor for øget blødning og transfusionsstøtte. Vi vil sammenligne blodtabet og pRBC-transfusionsvolumen i de to grupper ved hjælp af en t-test eller en Mann Whitney-test. Yderligere vil vi tillade demografi som køn og race ved at bruge en regressionsmodel med blodtab eller pRBC-volumen som resultat og gruppe, og demografi som de uafhængige variabler.

Effektanalyse: Da der er to primære udfald af blodtabsvolumen og pRBC-transfusionsvolumen, vil vi bruge en Bonferroni-justering og en alfa på 0,05/2= 0,025. Med 30 patienter i forsøgsgruppen og 30 kontroller vil vi have mindst 80 % kraft til at detektere en forskel på 0,81 standardafvigelser.