Supplémentation en antithrombine III pour le pontage cardiopulmonaire chez les nouveau-nés

Hypothèse:

La supplémentation en ATIII avant le début du pontage cardiopulmonaire (PCB) chez les nouveau-nés sera sans danger et entraînera moins de saignements postopératoires et de transfusion de concentrés de globules rouges (pRBC) par rapport aux témoins placebo.

Objectifs spécifiques :

1. Déterminer l'innocuité et la faisabilité de la supplémentation en ATIII avant le début de la CPB chez les nouveau-nés.
2. Déterminer la pharmacocinétique de la supplémentation en ATIII avant le début de la CPB chez les nouveau-nés
3. Comparer la perte de sang postopératoire et les besoins en transfusion de globules rouges dans un groupe expérimental de nouveau-nés subissant une intervention chirurgicale nécessitant une CPB qui reçoivent de l'ATIII avant le début de la CPB à ceux d'un groupe témoin placebo qui n'a pas reçu d'ATIII.

Critère d'intégration:

Tous les nouveau-nés séquentiels (âgés de 4 à 30 jours) subissant des interventions chirurgicales nécessitant une CEC au CHW sont éligibles pour être inclus dans l'étude.

Critère d'exclusion:

Patients ayant déjà subi une opération utilisant la CPB, poids inférieur à 2 kg, prématurité inférieure à 37 semaines d'âge gestationnel estimé, trouble pro-thrombotique ou hémorragique précédemment diagnostiqué, hémorragie intracrânienne connue, supplémentation antérieure en ATIII et utilisation antérieure d'anticoagulants thérapeutiques.

Protocole:

Après consentement éclairé, les risques des patients seront stratifiés en deux groupes selon que la chirurgie prévue entraînera une palliation cyanotique ou acyanotique. Les patients de ces deux groupes seront ensuite randomisés soit dans le groupe ATIII, soit dans le groupe placebo. Un taux sanguin d'ATIII préopératoire sera obtenu. Ce niveau guidera le dosage de l'ATIII ou du placebo, car les patients atteints de cardiopathie congénitale néonatale ont des niveaux d'ATIII de base variables. La dose d'ATIII ou de placebo sera déterminée par la formule suivante, afin d'obtenir des taux sanguins d'ATIII similaires à ceux des adultes et des enfants plus âgés (1,0 U/mL) :

Dose d'ATIII administrée au patient (U) = [(1,0 U/mL - concentration d'ATIII mesurée par le patient en U/mL) X poids (kg) X 80 mL/kg]

Cette formule est dérivée en tenant compte du volume de distribution de l'ATIII dans le volume sanguin du patient. 80 mL/kg est un volume sanguin moyen pour un nourrisson. 1,0 U/ml est le niveau normal pour les enfants plus âgés et les adultes, et le niveau cible que nous essayons d'atteindre. Le niveau de base du patient est soustrait du niveau cible pour déterminer le déficit relatif en ATIII en termes d'U/mL. Cette quantité est ensuite multipliée par le volume sanguin estimé de 80 ml/kg et le poids du patient en kg pour déterminer une dose d'ATIII en unités. La pharmacie ASC utilisera la formule ci-dessus pour obtenir la dose appropriée d'ATIII ou de placebo pour chaque patient. L'ATIII ou le placebo seront administrés après l'induction de l'anesthésie générale et avant l'administration d'héparine et l'initiation de la CPB. Tous les médecins traitants et le personnel de l'étude, à l'exception du pharmacien préparateur, seront mis en aveugle.

La gestion de l'héparine pendant la CPB sera effectuée conformément à la pratique standard actuelle au CHW. L'anticoagulation pendant le pontage sera surveillée et titrée à l'aide du système de gestion de l'hémostase Medtronic Hepcon® HMS Plus. Un échantillon de 3 ml du sang du patient est prélevé avant l'incision, après dosage de l'ATIII ou du placebo, et est utilisé par le dispositif HMS pour déterminer la réponse individuelle in vitro à l'héparine. Une dose d'héparine spécifique au patient comprise entre 300 et 800 unités/kg sera administrée avant le début de la CPB, avec le niveau approprié d'anticoagulation maintenu à un temps de coagulation activée (ACT) minimum de 480 secondes. Le niveau d'anticoagulation sera mesuré toutes les demi-heures pendant la CPB, avec des doses supplémentaires d'héparine administrées périodiquement selon les mesures du système HMS. À la fin de la CPB, l'héparine sera inversée avec une dose de protamine spécifique au patient, telle que calculée par le système HMS. Des mesures répétées des niveaux d'ACT et d'héparine avec le dispositif HMS seront effectuées après l'administration de protamine pour assurer une inversion adéquate de l'effet de l'héparine.

Les niveaux d'ATIII seront mesurés dans les 5 à 10 minutes après l'administration (avant le début de la CPB), dans les 30 minutes suivant le début de la CPB, juste avant l'arrêt de la CPB (avant le dosage de la protamine) et lors de l'admission à l'USI. Ces niveaux seront maintenus en aveugle pour tous les médecins traitants et le personnel de l'étude.

2 mL de sang supplémentaires seront prélevés à chaque obtention d'un taux d'ATIII (total de 10 mL) pour mesurer des marqueurs d'activation des systèmes de coagulation et inflammatoire, afin de mieux caractériser les dérèglements de cette population de patients dans le temps. Nous avons l'intention d'utiliser ces résultats pour développer de futures études.

Les pertes de sang peropératoires sur la machine CPB seront collectées et replacées dans le circuit CPB conformément à la pratique standard au CHW. La perte de sang (mL/kg) sera déterminée en peropératoire à partir de 10 minutes après l'administration de protamine jusqu'à l'admission à l'unité de soins intensifs (USI). Le débit du tube thoracique sera ensuite enregistré comme mesure de la perte de sang pendant les 24 premières heures après l'admission à l'USI.

Après l'admission à l'unité de soins intensifs, un protocole de transfusion sera ensuite utilisé pour assurer des indications communes pour le remplacement des produits sanguins. Les patients recevront une transfusion de pRBC (10-15 mL/kg) si leur hématocrite est inférieur à 42 % (objectif plus élevé pour la preuve d'un apport d'oxygène inadéquat tel qu'une faible SvO2, une diminution du NIRS cérébral, une augmentation du lactate, etc.). Ce protocole est conforme à notre pratique courante actuelle chez CHW.

Si le clinicien de chevet décide qu'une transfusion est/n'est pas indiquée en dehors de ces directives, elle sera enregistrée comme une variation de protocole et sera analysée de manière inclusive et séparée. Le volume de sang total transfusé sera multiplié par 0,5, car la concentration de globules rouges dans le sang total est d'environ 0,5 fois la concentration présente dans le concentré de globules rouges.

Des échantillons de sang sérique supplémentaires seront prélevés en préopératoire et en postopératoire (le jour où la dernière ligne invasive est en place ou 28 jours après l'opération, selon la première éventualité) pour déterminer la formation d'anticorps contre l'antithrombine recombinante et les protéines de lait de chèvre comme mesure de sécurité du produit ATIII spécifique utilisé.

Collecte de données, analyse et calcul de puissance :

Les données seront enregistrées sur des formulaires de collecte de données standardisés et stockées dans une base de données RedCap qui permet des options pilotées par menu, des contrôles intégrés et la génération de rapports.

Sécurité (but 1) : Nous émettons l'hypothèse que les mesures de sécurité dans le groupe expérimental seront identiques ou inférieures à celles des témoins placebo. Nous enregistrerons le taux de mortalité, l'incidence de l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) dans les 24 heures suivant l'opération, l'incidence de exploration médiastinale à la recherche d'hémorragies et d'autres indications dans les 24 heures suivant l'opération, incidence de la maladie thrombotique à la sortie (échographie ou autre preuve radiographique si elle est obtenue pour les soins de routine du patient), incidence de l'hémorragie intracrânienne (échographie ou tomodensitométrie si elle est obtenue pour les soins de routine du patient), jours retard de la fermeture sternale, jours avant l'arrêt de la ventilation mécanique et jours avant la sortie de l'hôpital dans les groupes expérimental et témoin. Nous comparerons ces données à l'aide d'un chi carré pour les données catégorielles, d'un test t pour les données continues et des courbes de Kaplan Meir avec un test de somme des rangs de Wilcoxon pour les données censurées. Nous comparerons également des échantillons de sérum au départ et après l'opération pour la formation d'anticorps contre l'antithrombine recombinante ou les protéines de lait de chèvre. Un comité interne de surveillance de la sécurité des données (DSMB) sera en place pour examiner la sécurité de l'étude après chaque patient pour les cinq premiers, puis après tous les cinq patients suivants. En outre, le DSMB se réunira pour examiner tout événement indésirable grave potentiellement lié à l'administration d'ATryn. Un événement indésirable grave sera défini comme un décès, une hémorragie intracrânienne ou > 60 ml/kg/jour de volume de transfusion de globules rouges et/ou 120 ml/kg/jour de débit de drain thoracique (2 écarts-types au-dessus de la moyenne des témoins historiques). À tous les moments où le DSMB est prévu de se réunir, l'étude sera temporairement suspendue et aucun patient ultérieur ne sera inscrit avant la réunion du DSMB. Si le DSMB conclut que l'administration d'ATryn a contribué à un événement indésirable grave, ou que les taux de mesures de sécurité décrites ci-dessus sont significativement pires dans le groupe traité par ATryn au moment de l'examen, l'étude sera arrêtée.

Faisabilité (Objectif 1) : Nous faisons l'hypothèse que le recrutement se fera au rythme de 5 patients inscrits par mois.

Au cours de ce projet, le nombre de sujets approchés pour le consentement, le nombre consenti et les difficultés de mesure (y compris les mesures impossibles à obtenir) seront résumés globalement et par données démographiques. Les associations seront étudiées avec des diagrammes de dispersion, des courbes lisses de Loess et des coefficients de corrélation de Pearson.

Pharmacocinétique ATIII (Objectif 2) : taux d'ATIII mesurés dans les 5 à 10 minutes suivant l'administration (avant le début de la CPB), dans les 30 minutes suivant le début de la CPB, juste avant l'arrêt de la CPB (avant le dosage de la protamine) et lors de l'admission à l'unité de soins intensifs sera évaluée pour déterminer si la dose unique d'ATIII a maintenu des niveaux normaux d'ATIII dans le groupe expérimental tout au long de ces périodes, et sera comparée aux patients témoins placebo. Si un niveau d'ATIII est supérieur à 1,2 (20 % plus élevé que prévu sur la base du calcul de la dose) au moment de l'examen par le DSMB, l'étude sera temporairement suspendue afin de revoir le protocole de calcul de la dose.

Perte de sang postopératoire et volume de transfusion de globules rouges p (Objectif 3) : Notre principale hypothèse d'efficacité pour cette étude est que la perte de sang et les volumes de transfusion de globules rouges p seront inférieurs au placebo. La perte de sang sera mesurée en termes de volumes (mL/kg) de perte de sang et de débit du drain thoracique de 10 minutes après l'administration de protamine à 24 heures après l'admission aux soins intensifs. Si un patient nécessite une nouvelle exploration du thorax dans les premières 24 heures postopératoires, le volume de sortie du drain thoracique pendant la durée de l'exploration sera enregistré sous la forme d'une moyenne pondérée dans le temps égale à la perte du drain thoracique pour les 2 heures précédant et 2 heures après l'exploration. Les volumes (mL/kg) de concentré de globules rouges et 0,5 X volume (mL/kg) de sang total transfusé de 10 minutes après l'administration de la protamine à 24 heures après l'admission aux soins intensifs seront enregistrés. Les patients qui nécessitent une ECMO dans les premières 24 heures après l'opération seront analysés séparément, car il s'agit d'un facteur de risque connu d'augmentation des saignements et de soutien transfusionnel. Nous comparerons les pertes de sang et les volumes de transfusion de globules rouges dans les deux groupes à l'aide d'un test t ou d'un test de Mann Whitney. De plus, nous tiendrons compte des données démographiques telles que le sexe et la race, en utilisant un modèle de régression avec la perte de sang ou le volume de pRB comme résultat et groupe, et les données démographiques comme variables indépendantes.

Analyse de puissance : Étant donné qu'il existe deux critères de jugement principaux de volume de perte de sang et de volume de transfusion de pGR, nous utiliserons un ajustement de Bonferroni et un alpha de 0,05/2 = 0,025. Avec 30 patients dans le groupe expérimental et 30 témoins, nous aurons au moins 80 % de puissance pour détecter une différence de 0,81 écart-type.