Antitrombiini III -lisä sydänkeuhkojen ohitukseen vastasyntyneillä

Hypoteesi:

ATIII-lisäys ennen kardiopulmonaalisen ohituksen (CPB) aloittamista vastasyntyneille on turvallista ja johtaa vähemmän leikkauksen jälkeiseen verenvuotoon ja pakattujen punasolujen (pRBC) siirtoon verrattuna lumekontrolleihin.

Erityiset tavoitteet:

1. Määrittää ATIII-lisäyksen turvallisuus ja toteutettavuus ennen CPB:n aloittamista vastasyntyneillä.
2. ATIII-lisähoidon farmakokinetiikan määrittäminen ennen CPB-hoidon aloittamista vastasyntyneillä
3. Vertaamaan leikkauksen jälkeisen verenhukan ja pRBC-siirtotarpeen kokeellisessa ryhmässä vastasyntyneitä, joille tehdään leikkaus, joka vaatii CPB:tä ja jotka saavat ATIII:ta ennen CPB:n aloittamista lumelääkevertailuryhmän vaatimuksiin, jotka eivät saaneet ATIII:ta.

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki peräkkäiset vastasyntyneet (4–30 päivän ikäiset), joille tehdään leikkauksia, jotka vaativat CPB:tä CHW:ssä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, joilla on aiemmin tehty CPB-leikkaus, paino alle 2 kiloa, keskosena alle 37 viikkoa arvioitu raskausikä, aiemmin diagnosoitu protromboottinen tai verenvuotohäiriö, tunnettu kallonsisäinen verenvuoto, aiempi ATIII-lisähoito ja aikaisempi terapeuttinen antikoagulanttikäyttö.

Protokolla:

Tietoisen suostumuksen jälkeen potilaat jaetaan riskiryhmään kahteen ryhmään sen mukaan, johtaako suunniteltu leikkaus syanoottiseen vai asyanoottiseen palliaatioon. Näiden kahden ryhmän potilaat satunnaistetaan sitten joko ATIII- tai lumelääkeryhmään. Ennen leikkausta mitataan ATIII-veriarvo. Tämä taso ohjaa ATIII:n tai lumelääkkeen annostusta, koska vastasyntyneillä synnynnäistä sydänsairautta sairastavilla potilailla on vaihtelevia lähtötason ATIII-tasoja. ATIII- tai lumelääkeannos määritetään seuraavalla kaavalla, jotta ATIII-arvot veressä olisivat samanlaiset kuin aikuisilla ja vanhemmilla lapsilla (1,0 U/ml):

Potilaalle annettu ATIII-annos (U) = [(1.0 U/ml – potilaan mitattu ATIII-pitoisuus U/ml) X paino (kg) x 80 ml/kg]

Tämä kaava on johdettu ottamalla huomioon ATIII:n jakautumistilavuus potilaan veritilavuudessa. 80 ml/kg on lapsen keskimääräinen veritilavuus. 1,0 U/ml on normaali taso vanhemmille lapsille ja aikuisille ja tavoitetaso, jota yritämme saavuttaa. Potilaan lähtötaso vähennetään tavoitetasosta suhteellisen ATIII-vajeen määrittämiseksi U/ml:na. Tämä määrä kerrotaan sitten arvioidulla veren tilavuudella 80 ml/kg ja potilaan painolla kilogrammoina ATIII-annoksen määrittämiseksi yksiköissä. CHW-apteekki käyttää yllä olevaa kaavaa saadakseen kullekin potilaalle sopivan ATIII- tai lumelääkkeen annoksen. ATIII tai lumelääke annetaan yleisanestesian induktion jälkeen ja ennen hepariinin antamista ja CPB:n aloittamista. Kaikki hoitavat lääkärit ja opiskeluhenkilöt paitsi valmisteleva apteekki sokeutetaan.

Hepariinin hallinta CPB:n aikana suoritetaan CHW:n nykyisen vakiokäytännön mukaisesti. Antikoagulaatiota ohituksen aikana seurataan ja titrataan Medtronic Hepcon® HMS Plus Hemostasis Management System -järjestelmän avulla. Potilaan verinäyte otetaan 3 ml:n verinäyte ennen viiltoa, ATIII- tai lumelääkkeen antamisen jälkeen, ja HMS-laite käyttää sitä yksilöllisen hepariinivasteen määrittämiseen in vitro. Potilaskohtainen hepariiniannos 300–800 yksikköä/kg annetaan ennen CPB:n aloittamista, ja sopiva antikoagulaatiotaso ylläpidetään vähintään 480 sekunnin aktivoidulla hyytymisajalla (ACT). Antikoagulaatiotaso mitataan puolen tunnin välein CPB:n aikana, ja lisäannoksia hepariinia annetaan määräajoin HMS-järjestelmän mittausten sanelemana. CPB:n päätyttyä hepariini kumotaan potilaskohtaisella protamiiniannoksella, jonka HMS-järjestelmä on laskenut. Toistuvat ACT- ja hepariinitasojen mittaukset HMS-laitteella tehdään protamiinin antamisen jälkeen hepariinivaikutuksen riittävän kumoamisen varmistamiseksi.

ATIII-tasot mitataan 5–10 minuutin kuluessa annon jälkeen (ennen CPB:n aloittamista), 30 minuutin sisällä CPB:n aloittamisesta, juuri ennen CPB:n lopettamista (ennen protamiiniannostusta) ja teho-osastolle saapumisen yhteydessä. Nämä tasot pidetään sokeina kaikille hoitaville lääkäreille ja tutkimushenkilöille.

Ylimääräinen 2 ml verta otetaan joka kerta, kun ATIII-taso saadaan (yhteensä 10 ml) hyytymis- ja tulehdusjärjestelmien aktivaatiomerkkien mittaamiseksi, jotta voidaan paremmin karakterisoida poikkeavuuksia tässä potilaspopulaatiossa ajan kuluessa. Aiomme käyttää näitä tuloksia tulevien tutkimusten kehittämiseen.

Leikkauksensisäinen verenhukka CPB-laitteella kerätään ja asetetaan takaisin CPB-piiriin CHW:n normaalikäytännön mukaisesti. Veren menetys (ml/kg) määritetään leikkauksen aikana 10 minuutista protamiinin antamisen jälkeen tehohoitoyksikköön (ICU) saapumiseen asti. Rintaputken ulostulo kirjataan sitten verenhukan mittana ensimmäisten 24 tunnin aikana teho-osastolle saapumisen jälkeen.

Tehoosastolle saapumisen jälkeen käytetään verensiirtoprotokollaa, jolla varmistetaan yhteiset indikaatiot verivalmisteen korvaamiseksi. Potilaille siirretään pRBC:tä (10-15 ml/kg), jos heidän hematokriittinsä on alle 42 % (korkeampi tavoite riittämättömästä hapen toimituksesta, kuten alhainen SvO2, alentunut aivojen NIRS, kohonnut laktaatti jne.). Tämä protokolla on yhdenmukainen CHW:n nykyisen vakiokäytäntömme kanssa.

Jos vuodelääkäri päättää, että verensiirto on/ei ole indikoitu näiden ohjeiden ulkopuolella, se kirjataan protokollan muunnelmana ja analysoidaan kattavasti ja erikseen. Siirrettävän kokoveren tilavuus kerrotaan 0,5:llä, koska punasolujen pitoisuus kokoveressä on noin 0,5 kertaa pakattuissa punasoluissa oleva pitoisuus.

Lisäverinäytteitä otetaan ennen leikkausta ja sen jälkeen (päivänä, jolloin viimeinen invasiivinen linja on paikallaan tai 28 päivää leikkauksen jälkeen sen mukaan, kumpi on ensin) vasta-aineiden muodostumisen määrittämiseksi rekombinanttiantitrombiini- ja vuohenmaitoproteiineille spesifisen ATIII-tuotteen turvallisuuden mittana. käytetty.

Tiedonkeruu, analyysi ja teholaskenta:

Tiedot tallennetaan standardoiduille tiedonkeruulomakkeille ja tallennetaan RedCap-tietokantaan, joka mahdollistaa valikkopohjaiset vaihtoehdot, sisäänrakennetut tarkistukset ja raporttien luomisen.

Turvallisuus (tavoite 1): Oletamme, että turvallisuusmittaukset koeryhmässä ovat samat tai pienemmät kuin lumekontrolleilla. Kirjaamme kuolleisuuden, kehonulkoisen kalvohapetuksen (ECMO) tuen ilmaantuvuuden 24 tunnin sisällä leikkauksen jälkeen, ilmaantuvuuden välikarsinatutkimus verenvuodon ja muiden indikaatioiden varalta 24 tunnin sisällä leikkauksen jälkeen, tromboottisen sairauden ilmaantuvuus kotiutuksen yhteydessä (ultraääni tai muu röntgentutkimus, jos se on hankittu rutiininomaiseen potilaan hoitoon), kallonsisäisen verenvuodon ilmaantuvuus (ultraääni tai tietokonetomografia, jos se on hankittu rutiininomaiseen potilaan hoitoon), päivää viivästyneeseen rintalastan sulkeutumiseen, päiviä koneellisen ventilaation lopettamiseen ja päiviä sairaalasta kotiutumiseen koe- ja kontrolliryhmissä. Vertaamme näitä tietoja käyttämällä chi-neliötä kategorisille tiedoille, t-testiä jatkuvalle datalle ja Kaplan Meirin käyriä Wilcoxonin rank-summatestillä sensuroiduille tiedoille. Vertaamme myös seeruminäytteitä lähtötilanteessa ja leikkauksen jälkeen vasta-aineiden muodostumisen suhteen rekombinanttisille antitrombiini- tai vuohenmaitoproteiineille. Sisäinen tietoturvallisuuden seurantalautakunta (DSMB) otetaan käyttöön tarkastelemaan tutkimuksen turvallisuutta jokaisen potilaan jälkeen viiden ensimmäisen potilaan jälkeen ja sen jälkeen joka viiden seuraavan potilaan jälkeen. Lisäksi DSMB kokoontuu tarkastelemaan kaikkia ATrynin antamiseen mahdollisesti liittyviä vakavia haittatapahtumia. Vakava haittatapahtuma määritellään kuolemaksi, kallonsisäiseksi verenvuodoksi tai >60 ml/kg/vrk pRBC-siirtotilavuudessa ja/tai 120 ml/kg/vrk rintaputken ulostulossa (2 standardipoikkeamaa yli keskiarvon historiallisissa verrokeissa). Kaikissa kohdissa, jolloin DSMB:n on tarkoitus kokoontua, tutkimus asetetaan väliaikaisesti pitoon, eikä myöhempiä potilaita oteta mukaan ennen kuin DSMB on kokoontunut. Jos DSMB päättelee, että ATrynin antaminen vaikutti vakavaan haittatapahtumaan tai että yllä kuvatut turvatoimenpiteet ovat merkittävästi huonommat ATryn-hoitoa saaneessa ryhmässä tarkastelun aikana, tutkimus keskeytetään.

Toteutettavuus (tavoite 1): Oletamme, että rekrytointi on 5 potilasta kuukaudessa.

Tämän projektin aikana suostumusta pyydettyjen koehenkilöiden määrä, suostumusten määrä ja mittausvaikeudet (mukaan lukien mittaamattomat mitat) tehdään yhteenveto yleisesti ja väestötietojen mukaan. Assosiaatioita tutkitaan sirontakaavioilla, lössin sileillä käyrillä ja Pearson-korrelaatiokertoimilla.

ATIII-farmakokinetiikka (tavoite 2): ATIII-tasot mitataan 5-10 minuutin kuluessa annon jälkeen (ennen CPB:n aloittamista), 30 minuutin sisällä CPB:n aloittamisesta, juuri ennen CPB-hoidon lopettamista (ennen protamiiniannostusta) ja ottamisen jälkeen teho-osastoa arvioidaan sen määrittämiseksi, säilyttikö yksittäinen ATIII-annos normaalit ATIII-tasot koeryhmässä näiden ajanjaksojen ajan, ja sitä verrataan lumelääkekontrollipotilaisiin. Jos jokin ATIII-taso on yli 1,2 (20 % korkeampi kuin odotettiin annoslaskelman perusteella) DSMB:n tarkastelun aikana, tutkimus keskeytetään väliaikaisesti annoksen laskentaprotokollan tarkistamiseksi.

Leikkauksen jälkeinen verenhukka ja pRBC-siirtovolyymi (tavoite 3): Ensisijainen tehohypoteesimme tässä tutkimuksessa on, että verenhukka ja pRBC-siirtomäärät ovat pienemmät kuin lumelääkkeellä. Verenhukkaa mitataan verenhukan tilavuuksina (ml/kg) ja rintaputken ulostulona 10 minuutista protamiinin annon jälkeen 24 tuntiin teho-osastolle tulon jälkeen. Jos potilas tarvitsee rintakehän uudelleentutkimusta ensimmäisten 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen, rintaputken ulostulon tilavuus tutkimuksen aikana kirjataan aikapainotettuna keskiarvona, joka on yhtä suuri kuin rintaputken menetys 2 tunnin ajalta ennen leikkausta ja 2 tuntia tutkimisen jälkeen. Pakattujen punasolujen tilavuus (ml/kg) ja 0,5-kertainen tilavuus (ml/kg) kokoverta siirrettynä 10 minuutista protamiinin annon jälkeen 24 tuntiin teho-osastolle tulon jälkeen kirjataan. Potilaat, jotka tarvitsevat ECMO:ta ensimmäisen 24 tunnin aikana leikkauksen jälkeen, analysoidaan erikseen, koska tämä on tunnettu riskitekijä lisääntyneelle verenvuodolle ja verensiirtotuelle. Vertaamme verenhukkaa ja pRBC-siirtotilavuuksia kahdessa ryhmässä käyttämällä t-testiä tai Mann Whitney -testiä. Lisäksi sallimme demografiset tiedot, kuten sukupuolen ja rodun, käyttämällä regressiomallia, jonka tuloksena ja ryhmänä on verenhukka tai pRBC-tilavuus, ja demografisia tietoja riippumattomina muuttujina.

Tehoanalyysi: Koska verenhukan määrällä ja pRBC-siirtomäärällä on kaksi ensisijaista tulosta, käytämme Bonferroni-säätöä ja alfaa 0,05/2 = 0,025. Kun koeryhmässä on 30 potilasta ja 30 kontrollia, meillä on vähintään 80 % kyky havaita 0,81 standardipoikkeaman ero.